Paricalcitol e função endotelial em pacientes com doença renal crônica (estudo PENNY) (PENNY)

Objetivo primário: Testar a hipótese de que o paricalcitol, uma forma ativa da vitamina D, melhora a função endotelial em pacientes com doença renal crônica (DRC) em estágio 3-4.

Análise secundária: Estudar a relação entre a função endotelial e plasma/soro e biomarcadores genéticos de distúrbios minerais ósseos na DRC (BMD-CKD) e sistema renina angiotensina-aldosterona (SRA) (angiotensina II e atividade da renina plasmática).

Fundo:

A função endotelial está alterada em pacientes com DRC. Os fatores responsáveis ​​pela vasodilatação dependente do endotélio perturbada na DRC incluem bioatividade reduzida da via do óxido nítrico (NO) com diminuição da atividade endotelial da NO sintase (NOS) ou inibição por meio do acúmulo de inibidores endógenos. Em pacientes com DRC e naqueles em diálise, os níveis séricos de 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 estão associados à FMD. Os receptores de vitamina D e a atividade da 1-hidroxilase estão presentes nas células endoteliais e do músculo liso vascular e o 1,25(OH)2D3 estimula o fator de crescimento endotelial vascular e a produção de prostaciclina pelas células do músculo liso vascular. Essas observações biológicas podem ter implicações clínicas porque o tratamento com paricalcitol prediz uma sobrevida mais longa em pacientes com doença renal terminal e dados muito recentes relacionam a vitamina D à progressão para doença renal terminal em pacientes com DRC estágio 3-5. Além disso, um estudo anterior nosso mostrou que o polimorfismo BMSI do gene do receptor da vitamina D está associado à HVE e à progressão da HVE em pacientes com insuficiência renal terminal.

População do estudo: Pacientes com DRC estágio 3-4 de ambos os sexos na faixa etária de 18 a 80 anos. Foram excluídos os pacientes que tomavam suplementos de vitamina D, com testes de função hepática anormais, doença cardiovascular sintomática, diabetes ou câncer e aqueles cujos medicamentos mudaram durante o estudo.

Projeto e Métodos: O estudo foi um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos. Após as medições basais, pacientes com nível de iPTH > 65 pg/ml; Ca entre 8,4-10,00 mg/dL e P entre 2,9-4,5 foram randomizados para receber cápsulas de 2 microgramas de Paricalcitol (ou placebo correspondente) diariamente, por 12 semanas. Estas doses foram ajustadas com base em parâmetros laboratoriais clínicos e a dose máxima foi de 2 microgramas por dia.

Durante o estudo, se um sujeito experimentou supressão excessiva de iPTH sérico (definido como iPTH sérico de 11,0 mg/dL), o sujeito continuou a tomar o medicamento do estudo em dosagem reduzida de 1 mcg em qualquer outro dia e retornou em 2 semanas para uma visita não programada. Se os valores da consulta não agendada sérica iPTH e/ou Ca não retornarem para > 15 pg/mL e/ou

A vasodilatação mediada pelo fluxo foi medida de acordo com um protocolo validado desenvolvido no centro de coordenação de um grupo de trabalho nacional (italiano) de testes de função vascular.

Ponto final primário: Alteração na Dilatação Mediada por Fluxo (FMD) induzida por Paricalcitol em comparação com Placebo.

Poder do estudo: Para detectar uma diferença de 2% (desvio padrão: ± 3,0%) na alteração da FMD entre pacientes tratados e não tratados com Paracalcitol com um poder de 80%, um nível de confiança usando um teste bicaudal de 5% e um potencial taxa de atrito de 15%, pelo menos 44 pacientes por grupo foram necessários (88 pacientes no total).

Análise estatística: Os dados serão resumidos como média ± desvio padrão (dados normalmente distribuídos), mediana e intervalo interquartil (dados não normalmente distribuídos) ou como frequência percentual, e a comparação entre os grupos será feita por teste T independente, Mann- Teste de Whitney ou teste do Qui-quadrado, conforme apropriado. Dentro dos pacientes, as comparações serão feitas por testes estatísticos para observações pareadas. A análise dos dados do resultado primário será realizada comparando as alterações na FMD em pacientes tratados e não tratados com Paracalcitol usando o Teste T para observações independentes. Possíveis diferenças nos fatores de risco na linha de base não controladas pela randomização (ou seja, diferenças devidas ao acaso) serão contabilizadas usando análises de regressão multivariadas.