Paracalcitolo e funzione endoteliale nei pazienti con malattia renale cronica (studio PENNY) (PENNY)

Obiettivo primario: verificare l'ipotesi che il paracalcitolo, una forma attiva di vitamina D, migliori la funzione endoteliale nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) in stadio 3-4.

Analisi secondaria: studio della relazione tra funzione endoteliale e plasma/siero e biomarcatori genetici dei disordini minerali ossei nella CKD (BMD-CKD) e nel sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS) (attività dell'angiotensina II e della renina plasmatica).

Sfondo:

La funzione endoteliale è alterata nei pazienti con CKD. I fattori responsabili della vasodilatazione disturbata endotelio-dipendente nella CKD comprendono la ridotta bioattività della via dell'ossido nitrico (NO) con ridotta attività endoteliale NO sintasi (NOS) o l'inibizione attraverso l'accumulo di inibitori endogeni. Nei pazienti con insufficienza renale cronica e in quelli in dialisi i livelli sierici di 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 sono associati all'afta epizootica. I recettori della vitamina D e l'attività dell'1-idrossilasi sono presenti nelle cellule muscolari lisce endoteliali e vascolari e l'1,25(OH)2D3 stimola il fattore di crescita dell'endotelio vascolare e la produzione di prostaciclina da parte delle cellule muscolari lisce vascolari. Queste osservazioni biologiche possono avere implicazioni cliniche perché il trattamento con paracalcitolo prevede una sopravvivenza più lunga nei pazienti con ESRD e dati molto recenti collegano la vitamina D alla progressione verso l'ESRD nei pazienti con CKD in stadio 3-5. Inoltre, un nostro studio precedente ha dimostrato che il polimorfismo BMSI del gene del recettore della vitamina D è associato alla progressione di LVH e LVH nei pazienti con ESRD.

Popolazione in studio: pazienti con CKD in stadio 3-4 di entrambi i sessi nella fascia di età 18-80 anni. Sono stati esclusi i pazienti che assumevano integratori di vitamina D, con test di funzionalità epatica anormali, malattie cardiovascolari sintomatiche, diabete o cancro e quelli i cui farmaci sono cambiati durante lo studio.

Disegno e Metodi: Lo studio era uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli. Dopo le misurazioni basali, pazienti con livello di iPTH > 65 pg/ml; Ca tra 8,4-10,00 mg/dL e P tra 2,9-4,5 sono stati randomizzati a ricevere 2 microgrammi di capsule di paracalcitolo (o placebo corrispondente) al giorno, per 12 settimane. Queste dosi sono state aggiustate sulla base dei parametri clinici di laboratorio e la dose massima era di 2 microgrammi al giorno.

Durante lo studio, se un soggetto ha manifestato una soppressione eccessiva dell'iPTH sierico (definito come iPTH sierico 11,0 mg/dL), il soggetto ha continuato a prendere il farmaco in studio a dosaggio ridotto di 1 mcg a giorni alterni ed è tornato dopo 2 settimane per una visita non programmata. Se i valori della visita non programmata iPTH sierico e/o Ca non sono tornati a > 15 pg/mL e/o

La vasodilatazione flusso-mediata è stata misurata secondo un protocollo validato sviluppato presso il centro di coordinamento di un gruppo di lavoro nazionale (italiano) di test di funzionalità vascolare.

Endpoint primario: variazione della dilatazione mediata dal flusso (FMD) indotta dal paracalcitolo rispetto al placebo.

Potenza dello studio: rilevare una differenza del 2% (deviazione standard: ± 3,0%) nella variazione dell'afta epizootica tra pazienti trattati con paracalcitolo e pazienti non trattati con una potenza dell'80%, un livello di confidenza utilizzando un test a due code del 5% e un potenziale tasso di abbandono del 15%, sono stati richiesti almeno 44 pazienti per gruppo (88 pazienti in totale).

Analisi statistica: i dati saranno riassunti come media ± deviazione standard (dati normalmente distribuiti), mediana e intervallo interquartile (dati non distribuiti normalmente) o come frequenza percentuale, e il confronto tra i gruppi sarà effettuato mediante T-Test indipendente, Mann- Test di Whitney o test del chi quadro, a seconda dei casi. All'interno dei pazienti i confronti saranno effettuati mediante test statistici per osservazioni appaiate. L'analisi dei dati dell'esito primario verrà eseguita confrontando i cambiamenti nell'afta epizootica nei pazienti trattati con paracalcitolo e nei pazienti non trattati utilizzando il T-Test per osservazioni indipendenti. Possibili differenze nei fattori di rischio al basale non controllate dalla randomizzazione (es. differenze dovute al caso) saranno contabilizzate utilizzando analisi di regressione multivariata.