Paricalcitol en endotheliale functie bij patiënten met chronische nierziekte (de PENNY-studie) (PENNY)

Primaire doelstelling: Test de hypothese dat Paricalcitol, een actieve vorm van vitamine D, de endotheliale functie verbetert bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) stadium 3-4.

Secundaire analyse: Studie van de relatie tussen endotheliale functie en plasma/serum en genetische biomarkers van botmineraalaandoeningen bij CKD (BMD-CKD) en renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS) (angiotensine II en plasmarenine-activiteit).

Achtergrond:

De endotheliale functie is veranderd bij patiënten met CKD. Factoren die verantwoordelijk zijn voor verstoorde endotheelafhankelijke vasodilatatie bij CKD zijn onder meer verminderde biologische activiteit van de stikstofmonoxide (NO)-route met verminderde endotheliale NO-synthase (NOS)-activiteit of remming door accumulatie van endogene remmers. Bij patiënten met CKD en bij dialysepatiënten zijn serumspiegels van 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3 geassocieerd met FMD. Vitamine D-receptoren en 1-hydroxylase-activiteit zijn aanwezig in endotheliale en vasculaire gladde spiercellen en 1,25(OH)2D3 stimuleert vasculaire endotheliale groeifactor en prostacyclineproductie door vasculaire gladde spiercellen. Deze biologische observaties kunnen klinische implicaties hebben omdat behandeling met paricalcitol een langere overleving voorspelt bij ESRD-patiënten en zeer recente gegevens koppelen vitamine D aan progressie naar ESRD bij patiënten met stadium 3-5 CKD. Bovendien heeft een eerdere studie door ons aangetoond dat het BMSI-polymorfisme van het vitamine D-receptorgen geassocieerd is met LVH- en LVH-progressie bij ESRD-patiënten.

Studiepopulatie: Patiënten met stadium 3-4 CKD van beide geslachten in de leeftijdscategorie 18-80 jaar. Patiënten die vitamine D-supplementen gebruikten, met abnormale leverfunctietesten, symptomatische cardiovasculaire aandoeningen, diabetes of kanker en degenen van wie de medicatie tijdens het onderzoek veranderde, werden uitgesloten.

Opzet en methoden: De studie was een dubbelblinde, gerandomiseerde proef met parallelle groepen. Na nulmetingen, patiënten met iPTH-waarde > 65 pg/ml; Ca tussen 8,4-10,00 mg/dL en P tussen 2,9-4,5 werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken dagelijks 2 microgram Paricalcitol-capsules (of bijpassende placebo) te krijgen. Deze dosis werd aangepast op basis van klinische laboratoriumparameters en de maximale dosis was 2 microgram per dag.

Als een proefpersoon tijdens het onderzoek overmatige onderdrukking van serum-iPTH (gedefinieerd als een serum-iPTH 11,0 mg/dL) ervoer, ging de proefpersoon door met het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel in een verlaagde dosering van 1 mcg om de andere dag en kwam binnen 2 weken terug voor een ongepland bezoek. Als de waarden van het ongeplande bezoek serum iPTH en/of Ca niet terugkeerden naar > 15 pg/ml en/of

Flow-gemedieerde vasodilatatie werd gemeten volgens een gevalideerd protocol ontwikkeld in het coördinerende centrum van een nationale (Italiaanse) werkgroep voor vasculaire functietesten.

Primair eindpunt: verandering in door stroming gemedieerde dilatatie (FMD) geïnduceerd door Paricalcitol in vergelijking met Placebo.

Studiekracht: om een ​​verschil van 2% (standaarddeviatie: ± 3,0%) te detecteren in de verandering in MKZ tussen met paracalcitol behandelde en onbehandelde patiënten met een power van 80%, een betrouwbaarheidsniveau met behulp van een tweezijdige test van 5% en een potentiële verloop van 15%, waren er ten minste 44 patiënten per groep nodig (88 patiënten in totaal).

Statistische analyse: gegevens worden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie (normaal verdeelde gegevens), mediaan en interkwartielbereik (niet normaal verdeelde gegevens) of als procentuele frequentie, en vergelijking tussen groepen wordt gemaakt door onafhankelijke T-Test, Mann- Whitney-test of Chi-kwadraat-test, naargelang het geval. Vergelijkingen binnen patiënten zullen worden gedaan door middel van statistische tests voor gepaarde waarnemingen. Gegevensanalyse van de primaire uitkomst zal worden uitgevoerd door de veranderingen in FMD bij met Paracalcitol behandelde en onbehandelde patiënten te vergelijken met behulp van de T-Test voor onafhankelijke observaties. Mogelijke verschillen in risicofactoren bij aanvang niet gecontroleerd door randomisatie (d.w.z. verschillen als gevolg van toeval) worden verklaard met behulp van multivariate regressieanalyses.