Парикальцитол и эндотелиальная функция у пациентов с хронической болезнью почек (исследование PENNY) (PENNY)

Основная цель: проверить гипотезу о том, что парикальцитол, активная форма витамина D, улучшает функцию эндотелия у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на стадии 3-4.

Вторичный анализ: изучение взаимосвязи между эндотелиальной функцией и плазменными/сывороточными и генетическими биомаркерами нарушений минерального состава костной ткани при ХБП (МПК-ХБП) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) (активность ангиотензина II и ренина плазмы).

Фон:

Функция эндотелия изменена у пациентов с ХБП. Факторы, ответственные за нарушение эндотелийзависимой вазодилатации при ХБП, включают снижение биологической активности пути оксида азота (NO) со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы (NOS) или ингибирование за счет накопления эндогенных ингибиторов. У пациентов с ХБП и у находящихся на диализе уровни 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 в сыворотке крови связаны с ящуром. Рецепторы витамина D и активность 1-гидроксилазы присутствуют в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а 1,25(OH)2D3 стимулирует фактор роста эндотелия сосудов и выработку простациклина клетками гладкой мускулатуры сосудов. Эти биологические наблюдения могут иметь клиническое значение, поскольку лечение парикальцитолом предсказывает более длительную выживаемость у пациентов с тХПН, а самые последние данные связывают витамин D с прогрессированием тХПН у пациентов с ХБП 3-5 стадии. Кроме того, предыдущее исследование, проведенное нами, показало, что полиморфизм BMSI гена рецептора витамина D связан с ГЛЖ и прогрессированием ГЛЖ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью.

Исследуемая популяция: пациенты с ХБП 3-4 стадии обоего пола в возрасте 18-80 лет. Пациенты, принимающие добавки с витамином D, с аномальными функциональными тестами печени, симптоматическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или раком, а также те, чьи лекарства менялись во время исследования, были исключены.

Дизайн и методы. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, в параллельных группах. После исходных измерений у пациентов с уровнем иПТГ > 65 пг/мл; Ca между 8,4-10,00 мг/дл и P между 2,9-4,5 были рандомизированы для приема 2 мкг парикальцитола в капсулах (или соответствующего плацебо) ежедневно в течение 12 недель. Эти дозы были скорректированы на основании клинико-лабораторных показателей, и максимальная доза составляла 2 мкг в сутки.

Во время исследования, если у субъекта наблюдалось чрезмерное подавление иПТГ в сыворотке (определяемое как иПТГ в сыворотке 11,0 мг/дл), субъект продолжал принимать исследуемый препарат в уменьшенной дозе 1 мкг в любой другой день и возвращался через 2 недели для незапланированного визита. Если значения иПТГ и/или кальция в сыворотке, полученные при незапланированном посещении, не вернулись к >15 пг/мл и/или

Опосредованную потоком вазодилатацию измеряли в соответствии с утвержденным протоколом, разработанным в координационном центре национальной (итальянской) рабочей группы по тестированию сосудистой функции.

Первичная конечная точка: изменение дилатации, опосредованной потоком (FMD), индуцированной парикальцитолом, по сравнению с плацебо.

Мощность исследования: выявить разницу в 2% (стандартное отклонение: ± 3,0%) в изменении ящура между пациентами, получавшими паракальцитол, и пациентами, не получавшими лечения, с мощностью 80%, уровнем достоверности с использованием двустороннего теста 5% и потенциальным при коэффициенте отсева 15% требовалось не менее 44 пациентов на группу (всего 88 пациентов).

Статистический анализ: данные будут суммированы как среднее значение ± стандартное отклонение (данные с нормальным распределением), медиана и межквартильный размах (данные с ненормальным распределением) или как частота в процентах, а сравнение между группами будет выполнено с помощью независимого Т-теста, Манна. Тест Уитни или тест Хи-квадрат, в зависимости от ситуации. Внутри пациентов сравнения будут проводиться с помощью статистических тестов для парных наблюдений. Анализ данных первичного исхода будет выполняться путем сравнения изменений ящура у пациентов, получавших и не получавших паракальцитол, с использованием Т-теста для независимых наблюдений. Возможные различия в факторах риска на исходном уровне, не контролируемые рандомизацией (т. случайные различия) будут учитываться с помощью многомерного регрессионного анализа.