Paricalcitol et fonction endothéliale chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (l'étude PENNY) (PENNY)

Objectif principal : Tester l'hypothèse selon laquelle le paricalcitol, une forme active de vitamine D, améliore la fonction endothéliale chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 3-4.

Analyse secondaire : Étudier la relation entre la fonction endothéliale et le plasma/sérum et les biomarqueurs génétiques des troubles minéraux osseux dans l'IRC (BMD-CKD) et le système rénine angiotensine-aldostérone (RAS) (angiotensine II et activité rénine plasmatique).

Arrière plan:

La fonction endothéliale est altérée chez les patients atteints d'IRC. Les facteurs responsables de la vasodilatation dépendante de l'endothélium perturbée dans l'IRC comprennent une bioactivité réduite de la voie de l'oxyde nitrique (NO) avec une activité ou une inhibition endothéliale réduite de la NO synthase (NOS) via l'accumulation d'inhibiteurs endogènes. Chez les patients atteints d'IRC et chez ceux sous dialyse, les taux sériques de 25(OH)D3 et de 1,25(OH)2D3 sont associés à la fièvre aphteuse. Les récepteurs de la vitamine D et l'activité 1-hydroxylase sont présents dans les cellules musculaires lisses endothéliales et vasculaires et la 1,25(OH)2D3 stimule le facteur de croissance endothélial vasculaire et la production de prostacycline par les cellules musculaires lisses vasculaires. Ces observations biologiques peuvent avoir des implications cliniques car le traitement paricalcitol prédit une survie plus longue chez les patients atteints d'IRT et des données très récentes établissent un lien entre la vitamine D et la progression vers l'IRT chez les patients atteints d'IRC de stade 3 à 5. De plus, une étude antérieure de notre part a montré que le polymorphisme BMSI du gène du récepteur de la vitamine D est associé à la progression de l'HVG et de l'HVG chez les patients atteints d'IRT.

Population étudiée : Patients atteints d'IRC de stade 3-4 des deux sexes dans la tranche d'âge de 18 à 80 ans. Les patients prenant des suppléments de vitamine D, présentant des tests de la fonction hépatique anormaux, une maladie cardiovasculaire symptomatique, un diabète ou un cancer et ceux dont les médicaments ont changé au cours de l'étude ont été exclus.

Conception et méthodes : L'étude était un essai en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles. Après les mesures initiales, les patients avec un taux d'iPTH > 65 pg/ml ; Ca entre 8,4 et 10,00 mg/dL et P entre 2,9 et 4,5 ont été randomisés pour recevoir 2 microgrammes de gélules de Paricalcitol (ou un placebo correspondant) par jour, pendant 12 semaines. Ces doses ont été ajustées en fonction des paramètres de laboratoire clinique et la dose maximale était de 2 microgrammes par jour.

Au cours de l'étude, si un sujet a présenté une suppression excessive de l'iPTH sérique (définie comme une iPTH sérique de 11,0 mg/dL), le sujet a continué à prendre le médicament à l'étude à une dose réduite de 1 mcg tous les autres jours et est revenu dans 2 semaines pour une visite imprévue. Si les valeurs de la visite imprévue iPTH sérique et/ou Ca ne sont pas revenues à > 15 pg/mL et/ou

La vasodilatation médiée par le flux a été mesurée selon un protocole validé développé au centre de coordination d'un groupe de travail national (italien) sur les tests de la fonction vasculaire.

Critère d'évaluation principal : modification de la dilatation médiée par le flux (FMD) induite par le paricalcitol par rapport au placebo.

Puissance de l'étude : détecter une différence de 2 % (écart-type : ± 3,0 %) dans l'évolution de la fièvre aphteuse entre les patients traités au paracalcitol et les patients non traités avec une puissance de 80 %, un niveau de confiance à l'aide d'un test bilatéral de 5 % et un potentiel taux d'attrition de 15 %, il fallait au moins 44 patients par groupe (88 patients au total).

Analyse statistique : les données seront résumées sous forme de moyenne ± écart type (données normalement distribuées), médiane et plage interquartile (données non normalement distribuées) ou en pourcentage de fréquence, et la comparaison entre les groupes sera effectuée par un test T indépendant, Mann- Test de Whitney ou test du chi carré, selon le cas. Au sein des patients, les comparaisons seront effectuées par des tests statistiques pour des observations appariées. L'analyse des données du résultat principal sera effectuée en comparant les changements de la fièvre aphteuse chez les patients traités au paracalcitol et non traités en utilisant le test T pour des observations indépendantes. Différences possibles dans les facteurs de risque au départ non contrôlés par la randomisation (c.-à-d. différences dues au hasard) seront prises en compte en utilisant des analyses de régression multivariées.