Paricalcitol y función endotelial en pacientes con enfermedad renal crónica (estudio PENNY) (PENNY)

Objetivo principal: probar la hipótesis de que el paricalcitol, una forma activa de vitamina D, mejora la función endotelial en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 3-4.

Análisis secundario: Estudiar la relación entre función endotelial y plasma/suero y biomarcadores genéticos de trastornos minerales óseos en ERC (BMD-CKD) y sistema renina angiotensina-aldosterona (RAS) (angiotensina II y actividad de renina plasmática).

Fondo:

La función endotelial está alterada en pacientes con ERC. Los factores responsables de la vasodilatación dependiente del endotelio alterada en la ERC incluyen la bioactividad reducida de la vía del óxido nítrico (NO) con una actividad reducida de la sintasa de NO endotelial (NOS) o inhibición a través de la acumulación de inhibidores endógenos. En pacientes con ERC y en aquellos en diálisis, los niveles séricos de 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 están asociados con la fiebre aftosa. Los receptores de vitamina D y la actividad de 1-hidroxilasa están presentes en las células del músculo liso vascular y endotelial, y la 1,25(OH)2D3 estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular y la prostaciclina en las células del músculo liso vascular. Estas observaciones biológicas pueden tener implicaciones clínicas porque el tratamiento con paricalcitol predice una supervivencia más prolongada en pacientes con ESRD y datos muy recientes vinculan la vitamina D con la progresión a ESRD en pacientes con ERC en estadio 3-5. Además, un estudio previo realizado por nosotros ha demostrado que el polimorfismo BMSI del gen del receptor de vitamina D está asociado con la HVI y la progresión de la HVI en pacientes con ESRD.

Población de estudio: Pacientes con ERC estadio 3-4 de ambos sexos en el rango de edad 18-80 años. Se excluyeron los pacientes que tomaban suplementos de vitamina D, con pruebas de función hepática anormales, enfermedad cardiovascular sintomática, diabetes o cáncer y aquellos cuya medicación cambió durante el estudio.

Diseño y Métodos: El estudio fue un ensayo de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego. Después de las mediciones basales, los pacientes con nivel de iPTH > 65 pg/ml; Ca entre 8,4 y 10,00 mg/dl y P entre 2,9 y 4,5 se aleatorizaron para recibir cápsulas de 2 microgramos de paricalcitol (o el placebo correspondiente) al día, durante 12 semanas. Esta dosis se ajustó en función de los parámetros de laboratorio clínico y la dosis máxima fue de 2 microgramos diarios.

Durante el estudio, si un sujeto experimentaba una supresión excesiva de la iPTH sérica (definida como una iPTH sérica de 11,0 mg/dl), el sujeto continuaba tomando el fármaco del estudio en una dosis reducida de 1 mcg cualquier otro día y regresaba a las 2 semanas para una visita no programada. Si los valores de la visita no programada iPTH sérica y/o Ca no regresaron a > 15 pg/mL y/o

La vasodilatación mediada por flujo se midió de acuerdo con un protocolo validado desarrollado en el centro coordinador de un grupo de trabajo nacional (italiano) de pruebas de función vascular.

Punto final primario: cambio en la dilatación mediada por flujo (FMD) inducida por paricalcitol en comparación con placebo.

Potencia del estudio: para detectar una diferencia del 2 % (desviación estándar: ± 3,0 %) en el cambio de la FMD entre los pacientes tratados y no tratados con Paracalcitol con una potencia del 80 %, un nivel de confianza utilizando una prueba de dos colas del 5 % y un potencial tasa de deserción del 15%, se requirieron al menos 44 pacientes por grupo (88 pacientes en total).

Análisis estadístico: los datos se resumirán como media ± desviación estándar (datos con distribución normal), mediana y rango intercuartílico (datos con distribución no normal) o como porcentaje de frecuencia, y la comparación entre grupos se realizará mediante la prueba T independiente, la prueba de Mann. Prueba de Whitney o prueba de Chi cuadrado, según corresponda. Las comparaciones dentro de los pacientes se realizarán mediante pruebas estadísticas para observaciones pareadas. El análisis de datos del resultado primario se realizará comparando los cambios en la FMD en pacientes tratados y no tratados con Paracalcitol mediante el uso de la prueba T para observaciones independientes. Posibles diferencias en los factores de riesgo al inicio del estudio no controlados por la aleatorización (es decir, diferencias debidas al azar) se tendrán en cuenta mediante el uso de análisis de regresión multivariable.