Verihiutaleiden esto potilailla, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta

Tienopyridiinit verihiutaleita estävät aineet ovat tärkeä osa terapiaa akuutin sepelvaltimon oireyhtymän (ACS) hoidossa. Kaksoisverihiutaleiden vastaista hoitoa tienopyridiinin, yleisimmin klopidogreelin ja aspiriinin kanssa käytetään laajalti ACS:n hoidossa suurten haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien estämiseksi. Huolimatta tämän hoito-ohjelman eduista, monille potilaille kehittyy edelleen aterotromboottisia tapahtumia tämän hoito-ohjelman aikana. Useita eri syitä, kuten potilaiden välinen vaihtelu, vaikutuksen viivästyminen ja klopidogreelin saavutettava verihiutaleiden vastainen vaikutus, on kuvattu mahdollisina syinä rajalliseen tehokkuuteen toistuvien tapahtumien ehkäisyssä. Tutkimus, jossa arvioitiin terapeuttisten tulosten paranemista optimoimalla verihiutaleiden esto prasugreeli-trombolyysilla sydäninfarktissa (TRITON-TIMI 38), osoitti, että prasugreelilla hoidetut potilaat, joilla oli kohtalainen tai korkea riski ACS, joille oli suunniteltu perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI) sydän- ja verisuonitapahtumat klopidogreeliin verrattuna.

Klopidogreeli on aihiolääke, joka vaatii kaksi konversiovaihetta maksassa sytokromi (CYP)P450-entsyymijärjestelmän toimesta. CYP450:n osallistumisen tarpeen tiedetään myötävaikuttavan klopidogreelilla osoitettuun verihiutaleiden eston vaihtelevaan vasteeseen. Vaikka prasugreeli on myös tienopyridiini, se vaatii vain maksan CYP450-entsyymejä yhdessä konversiovaiheessa, ja se muuttuu tehokkaammin aktiiviseksi metaboliitiksi. Siksi prasugreeli estää merkittävästi tehokkaamman verihiutaleiden eston klopidogreeliin verrattuna.

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt systolinen sydämen vajaatoiminta, on yleensä kohonnut maksan laskimopaine, mikä voi aiheuttaa maksan tukkoisuutta ja hypoperfuusiota, mikä johtaa maksan vajaatoimintaan. Kohonnut maksan laskimopaine vaikuttaa pääasiassa maksan sentrilobulaarisiin soluihin, jotka sisältävät suurimman pitoisuuden sytokromi P-450 (CYP450) -entsyymijärjestelmää. Tästä syystä potilaat, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta, voivat muuttaa vähemmän klopidogreelia aktiiviseksi metaboliitiksi ja aiheuttaa sen jälkeen vähemmän verihiutaleiden estoa prasugreeliin verrattuna.

Koska prasugreeli vaatii CYP450-järjestelmän vain yhteen muuntovaiheeseen, maksan tukkoisuuden vaikutusta tulisi rajoittaa prasugreelilla hoidetuilla sydämen vajaatoimintapotilailla. Kolmannen vaiheen monikeskustutkimus TRITON-TIMI 38, jossa verrattiin klopidogreelia ja prasugreelia, osoitti, että ACS:ää sairastavassa valitsemattomassa potilaspopulaatiossa prasugreeli vähensi enemmän kardiovaskulaarisia tapahtumia, mikä johtui voimakkaammasta verihiutaleiden estymisestä. Tästä syystä suunnittelimme tämän kokeen testataksemme ennakoivasti hypoteesia, jonka mukaan prasugreelilla hoidetut systolisen sydämen vajaatoiminnan potilaat, joilla on lisääntynyt verenkierto katekoliamiinien määrä ja CYP450-järjestelmän mahdollinen epänormaali toiminta, saavuttavat suuremman verihiutaleiden reaktiivisuuden eston klopidogreelilla hoidettuihin verrattuna.