Ингибирование тромбоцитов у пациентов с систолической сердечной недостаточностью

Тиенопиридиновые антиагреганты являются важным компонентом терапии острого коронарного синдрома (ОКС). Двойная антитромбоцитарная терапия тиенопиридином, чаще всего клопидогрелом, и аспирином широко используется при лечении ОКС для предотвращения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Несмотря на преимущества этой схемы, у многих пациентов продолжают развиваться атеротромботические явления во время этой схемы. Различные причины, в том числе межпациентная вариабельность, отсроченное начало действия и достижимая антитромбоцитарная активность клопидогрела, были описаны как потенциальные причины ограниченной эффективности в предотвращении повторных событий. Исследование по оценке улучшения терапевтических результатов за счет оптимизации ингибирования тромбоцитов с помощью прасугрела-тромболизиса при инфаркте миокарда (TRITON-TIMI 38) показало, что у пациентов с ОКС от умеренного до высокого риска, которым было назначено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), получавших прасугрел, сердечно-сосудистых событий по сравнению с клопидогрелем.

Клопидогрел является пролекарством, которое требует двух стадий превращения в печени с помощью ферментной системы цитохрома (CYP) P450. Известно, что необходимость участия CYP450 способствует вариабельному ответу ингибирования тромбоцитов, проявляемому при применении клопидогреля. Хотя прасугрел также является тиенопиридином, для его превращения требуются только печеночные ферменты CYP450, и он более эффективно превращается в активный метаболит. Следовательно, прасугрел обеспечивает значительно более сильное ингибирование тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем.

У пациентов с выраженной систолической сердечной недостаточностью обычно наблюдается повышенное венозное давление в печени, что может вызвать застой в печени и гипоперфузию, что приводит к нарушению функции печени. Повышенное печеночное венозное давление преимущественно влияет на центрилобулярные клетки печени, которые содержат самую высокую концентрацию ферментной системы цитохрома Р-450 (CYP450). Следовательно, у пациентов с далеко зашедшей сердечной недостаточностью клопидогрел может в меньшей степени превращаться в активный метаболит и впоследствии вызывать меньшее ингибирование тромбоцитов по сравнению с прасугрелем.

Поскольку прасугрелу требуется только система CYP450 для одного этапа преобразования, влияние застоя в печени должно быть ограничено у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих прасугрел. Фаза 3 многоцентрового исследования TRITON-TIMI 38, в котором сравнивались клопидогрел и прасугрел, показала, что в неотобранной популяции пациентов с ОКС прасугрел достиг большего снижения сердечно-сосудистых событий, что было связано с более выраженным ингибированием тромбоцитов. Следовательно, мы разработали это исследование для проспективной проверки гипотезы о том, что пациенты с систолической сердечной недостаточностью с повышенным уровнем циркулирующих катехоламинов и возможным аномальным функционированием системы CYP450, получающие прасугрел, будут достигать большего ингибирования реактивности тромбоцитов по сравнению с пациентами, получающими клопидогрел.