Inibizione piastrinica in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica

Gli agenti antipiastrinici tienopiridinici sono una componente importante della terapia per la gestione della sindrome coronarica acuta (ACS). La duplice terapia antipiastrinica con una tienopiridina, più comunemente clopidogrel, e l'aspirina è ampiamente utilizzata nella gestione dell'ACS per prevenire eventi avversi cardiovascolari maggiori. Nonostante i benefici di questo regime, molti pazienti continuano a sviluppare eventi aterotrombotici durante questo regime. Vari motivi, tra cui la variabilità inter-paziente, l'insorgenza ritardata dell'azione e l'attività antiaggregante ottenibile del clopidogrel, sono stati descritti come potenziali cause della limitata efficacia nella prevenzione degli eventi ricorrenti. Lo studio per valutare il miglioramento degli esiti terapeutici ottimizzando l'inibizione piastrinica con prasugrel-trombolisi nell'infarto del miocardio (TRITON-TIMI 38) ha mostrato che i pazienti con SCA a rischio da moderato ad alto in attesa di intervento coronarico percutaneo (PCI) trattati con prasugrel avevano ridotto eventi cardiovascolari rispetto a clopidogrel.

Clopidogrel è un profarmaco che richiede due fasi di conversione epatica da parte del sistema enzimatico del citocromo (CYP)P450. È noto che la necessità del coinvolgimento del CYP450 contribuisce alla risposta variabile dell'inibizione piastrinica dimostrata con clopidogrel. Sebbene prasugrel sia anche una tienopiridina, richiede solo enzimi epatici CYP450 per una fase di conversione e viene convertito nel metabolita attivo in modo più efficiente. Pertanto, prasugrel fornisce un'inibizione piastrinica significativamente più potente rispetto a clopidogrel.

I pazienti con insufficienza cardiaca sistolica avanzata hanno comunemente pressioni venose epatiche elevate che possono causare congestione epatica e ipoperfusione con conseguente compromissione della funzionalità epatica. L'elevata pressione venosa epatica colpisce prevalentemente le cellule centrolobulari epatiche che contengono la più alta concentrazione del sistema enzimatico del citocromo P-450 (CYP450). Pertanto, i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata possono convertire meno clopidogrel nel metabolita attivo e successivamente produrre una minore inibizione piastrinica rispetto al prasugrel.

Poiché prasugrel richiede solo il sistema CYP450 per una fase di conversione, l'impatto della congestione epatica dovrebbe essere limitato per i pazienti con scompenso cardiaco trattati con prasugrel. Lo studio multicentrico di fase 3 TRITON-TIMI 38 che ha confrontato clopidogrel e prasugrel ha mostrato che in una popolazione di pazienti non selezionati che presentavano SCA, prasugrel ha ottenuto una maggiore riduzione degli eventi cardiovascolari che è stata attribuita a una più robusta inibizione piastrinica. Pertanto, abbiamo progettato questo studio per testare in modo prospettico l'ipotesi che i pazienti con insufficienza cardiaca sistolica con aumento delle catecolamine circolanti e possibile funzionamento anomalo del sistema CYP450 trattati con prasugrel raggiungeranno una maggiore inibizione della reattività piastrinica rispetto a quelli trattati con clopidogrel.