Thrombocyta-gátlás szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

A tienopiridin thrombocyta-aggregációt gátló szerek az akut koronária szindróma (ACS) kezelésének fontos összetevői. A tienopiridinnel, leggyakrabban klopidogrellel és aszpirinnel végzett kettős thrombocyta-aggregáció gátló terápiát széles körben alkalmazzák az ACS kezelésében a súlyos szív- és érrendszeri események megelőzésére. A kezelési rend előnyei ellenére sok betegnél továbbra is atherothromboticus események alakulnak ki, miközben ezt a kezelési rendet alkalmazzák. Különféle okokat írtak le, mint például a betegek közötti variabilitást, a hatás késleltetett megjelenését és a klopidogrél elérhető thrombocyta-aggregációját gátló hatását, mint lehetséges okait az ismétlődő események megelőzésének korlátozott hatékonyságának. A terápiás eredmények javulásának felmérésére irányuló kísérlet a trombocita-gátlás prasugrel-trombolysissel történő optimalizálásával szívizominfarktusban (TRITON-TIMI 38) azt mutatta, hogy a prasugrellel kezelt, közepestől magas kockázatú ACS-ben szenvedő, perkután koszorúér-beavatkozásra (PCI) szenvedő betegek száma csökkent. kardiovaszkuláris események a klopidogrélhez képest.

A klopidogrél egy prodrug, amelyhez a citokróm (CYP)P450 enzimrendszer két májkonverziós lépése szükséges. A CYP450 részvételének szükségessége köztudottan hozzájárul a thrombocyta-gátlásra a klopidogrél esetében kimutatott változó válaszreakcióhoz. Bár a prasugrel szintén tienopiridin, csak egy konverziós lépéshez van szüksége a máj CYP450 enzimeire, és hatékonyabban alakul át aktív metabolittá. Ezért a prasugrel a klopidogrélhez képest lényegesen erősebb thrombocyta-gátlást biztosít.

Az előrehaladott szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran megemelkedik a máj vénás nyomása, ami májpangást és hypoperfúziót okozhat, ami károsodott májműködéshez vezethet. A megemelkedett máj vénás nyomás túlnyomórészt a máj centrilobuláris sejtjeit érinti, amelyek a legmagasabb koncentrációban tartalmazzák a citokróm P-450 (CYP450) enzimrendszert. Ezért az előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegek kevesebb klopidogrelt alakíthatnak át aktív metabolittá, és ezt követően a prasugrelhez képest kisebb thrombocyta-gátlást produkálhatnak.

Mivel a prasugrel csak egy konverziós lépésben igényel CYP450 rendszert, a májpangás hatását korlátozni kell a prasugrellel kezelt szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A 3. fázisú, többközpontú TRITON-TIMI 38 vizsgálat, amelyben a clopidogrel és a prasugrel összehasonlították, azt mutatta, hogy egy nem kiválasztott, ACS-ben szenvedő betegpopulációban a prasugrel nagyobb szív- és érrendszeri események csökkenést ért el, ami az erősebb thrombocyta-gátlásnak volt tulajdonítható. Ezért ezt a vizsgálatot annak a hipotézisnek a prospektív tesztelésére terveztük, miszerint a prasugrellel kezelt szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek, akiknél megnövekedett a keringő katekolaminok szintje és a CYP450 rendszer lehetséges abnormális működése, nagyobb thrombocyta-reaktivitás-gátlást érnek el, mint a klopidogrellel kezelt betegek.