Remming van bloedplaatjes bij patiënten met systolisch hartfalen

Thienopyridine plaatjesaggregatieremmers zijn een belangrijk onderdeel van de therapie voor de behandeling van acuut coronair syndroom (ACS). Tweevoudige plaatjesaggregatieremmende therapie met een thiënopyridine, meestal clopidogrel, en aspirine wordt veel gebruikt bij de behandeling van ACS om ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen te voorkomen. Ondanks de voordelen van dit regime, blijven veel patiënten atherotrombotische gebeurtenissen ontwikkelen tijdens dit regime. Verschillende redenen, waaronder variabiliteit tussen patiënten, vertraagde werking en de verkrijgbare antibloedplaatjesactiviteit van clopidogrel zijn beschreven als mogelijke oorzaken van de beperkte werkzaamheid bij het voorkomen van terugkerende gebeurtenissen. Het onderzoek om de verbetering van de therapeutische resultaten te beoordelen door de remming van de bloedplaatjes te optimaliseren met prasugrel-trombolyse bij een myocardinfarct (TRITON-TIMI 38) toonde aan dat patiënten met ACS met matig tot hoog risico die gepland waren voor percutane coronaire interventie (PCI) die werden behandeld met prasugrel, cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met clopidogrel.

Clopidogrel is een prodrug die twee hepatische conversiestappen vereist door het cytochroom (CYP)P450-enzymsysteem. Het is bekend dat de noodzaak van CYP450-betrokkenheid bijdraagt ​​aan de variabele respons van bloedplaatjesremming die wordt aangetoond met clopidogrel. Hoewel prasugrel ook een thiënopyridine is, heeft het slechts CYP450-enzymen in de lever nodig voor één omzettingsstap en wordt het efficiënter omgezet in de actieve metaboliet. Daarom zorgt prasugrel voor een significant sterkere remming van de bloedplaatjes in vergelijking met clopidogrel.

Patiënten met gevorderd systolisch hartfalen hebben vaak een verhoogde hepatische veneuze druk die levercongestie en hypoperfusie kan veroorzaken, wat kan leiden tot een verminderde leverfunctie. De verhoogde hepatische veneuze druk treft voornamelijk de hepatische centrilobulaire cellen die de hoogste concentratie van het cytochroom P-450 (CYP450) enzymsysteem bevatten. Vandaar dat patiënten met gevorderd hartfalen mogelijk minder clopidogrel omzetten in de actieve metaboliet en vervolgens minder remming van de bloedplaatjes veroorzaken in vergelijking met prasugrel.

Aangezien prasugrel slechts het CYP450-systeem nodig heeft voor één conversiestap, zou de impact van levercongestie beperkt moeten zijn voor patiënten met hartfalen die met prasugrel worden behandeld. De fase 3, multicenter TRITON-TIMI 38-studie waarin clopidogrel en prasugrel werden vergeleken, toonde aan dat prasugrel in een niet-geselecteerde patiëntenpopulatie met ACS een grotere vermindering van cardiovasculaire voorvallen bereikte die werd toegeschreven aan een sterkere remming van de bloedplaatjes. Daarom hebben we deze studie ontworpen om prospectief de hypothese te testen dat patiënten met systolisch hartfalen met verhoogde circulerende catecholamines en mogelijk abnormaal functioneren van het CYP450-systeem behandeld met prasugrel een grotere remming van de reactiviteit van de bloedplaatjes zullen bereiken in vergelijking met degenen die worden behandeld met clopidogrel.