Inibição de plaquetas em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica

Agentes antiplaquetários tienopiridínicos são um componente importante da terapia para o manejo da síndrome coronariana aguda (SCA). A terapia antiplaquetária dupla com tienopiridina, mais comumente clopidogrel, e aspirina é amplamente utilizada no manejo da SCA para prevenir eventos cardiovasculares adversos maiores. Apesar dos benefícios desse regime, muitos pacientes continuam a desenvolver eventos aterotrombóticos durante esse regime. Várias razões, incluindo variabilidade entre pacientes, atraso no início da ação e atividade antiplaquetária obtida do clopidogrel, foram descritas como causas potenciais da eficácia limitada na prevenção de eventos recorrentes. O estudo para avaliar a melhora nos resultados terapêuticos otimizando a inibição plaquetária com prasugrel-trombólise no infarto do miocárdio (TRITON-TIMI 38) mostrou que pacientes com SCA de risco moderado a alto agendados para intervenção coronária percutânea (ICP) tratados com prasugrel tiveram diminuição eventos cardiovasculares em comparação com o clopidogrel.

O clopidogrel é um pró-fármaco que requer duas etapas de conversão hepática pelo sistema enzimático do citocromo (CYP)P450. Sabe-se que a necessidade de envolvimento do CYP450 contribui para a resposta variável de inibição plaquetária demonstrada com o clopidogrel. Embora o prasugrel também seja um tienopiridínico, ele requer apenas as enzimas CYP450 hepáticas para uma etapa de conversão e é convertido no metabólito ativo com mais eficiência. Portanto, o prasugrel fornece inibição plaquetária significativamente mais potente em comparação com o clopidogrel.

Pacientes com insuficiência cardíaca sistólica avançada comumente apresentam pressões venosas hepáticas elevadas que podem causar congestão hepática e hipoperfusão, resultando em comprometimento da função hepática. A pressão venosa hepática elevada afeta predominantemente as células centrolobulares hepáticas que contêm a maior concentração do sistema enzimático citocromo P-450 (CYP450). Portanto, pacientes com insuficiência cardíaca avançada podem converter menos clopidogrel no metabólito ativo e subsequentemente produzir menos inibição plaquetária em comparação com prasugrel.

Como o prasugrel requer apenas o sistema CYP450 para uma etapa de conversão, o impacto da congestão hepática deve ser limitado em pacientes com insuficiência cardíaca tratados com prasugrel. O estudo multicêntrico de fase 3 TRITON-TIMI 38 comparando clopidogrel e prasugrel mostrou que em uma população não selecionada de pacientes apresentando SCA, prasugrel alcançou maior redução de eventos cardiovasculares que foi atribuída a uma inibição plaquetária mais robusta. Portanto, projetamos este estudo para testar prospectivamente a hipótese de que pacientes com insuficiência cardíaca sistólica com aumento de catecolaminas circulantes e possível funcionamento anormal do sistema CYP450 tratados com prasugrel alcançarão maior inibição da reatividade plaquetária em comparação com aqueles tratados com clopidogrel.