Blodpladehæmning hos patienter med systolisk hjertesvigt

Thienopyridine trombocythæmmende midler er en vigtig komponent i behandlingen til behandling af akut koronarsyndrom (ACS). Dobbelt trombocythæmmende behandling med thienopyridin, oftest clopidogrel, og aspirin anvendes i vid udstrækning til behandling af ACS for at forhindre alvorlige kardiovaskulære hændelser. På trods af fordelene ved denne kur fortsætter mange patienter med at udvikle atherotrombotiske hændelser, mens de er i denne kur. Forskellige årsager, herunder inter-patient-variabilitet, forsinket indtræden af ​​virkning og den opnåelige trombocythæmmende aktivitet af clopidogrel er blevet beskrevet som potentielle årsager til den begrænsede effekt til at forebygge tilbagevendende hændelser. Forsøget til vurdering af forbedringer i terapeutiske resultater ved at optimere blodpladehæmning med prasugrel-trombolyse ved myokardieinfarkt (TRITON-TIMI 38) viste, at patienter med moderat til høj-risiko ACS planlagt til perkutan koronar intervention (PCI) behandlet med prasugrel var faldet kardiovaskulære hændelser sammenlignet med clopidogrel.

Clopidogrel er et prodrug, der kræver to leveromdannelsestrin af cytokrom (CYP)P450-enzymsystemet. Behovet for CYP450-involvering er kendt for at bidrage til det variable respons af trombocythæmning påvist med clopidogrel. Selvom prasugrel også er en thienopyridin, kræver det kun hepatiske CYP450-enzymer til ét omdannelsestrin og omdannes mere effektivt til den aktive metabolit. Derfor giver prasugrel en signifikant mere potent blodpladehæmning sammenlignet med clopidogrel.

Patienter med fremskreden systolisk hjerteinsufficiens har almindeligvis forhøjet venetryk i leveren, som kan forårsage leveroverbelastning og hypoperfusion, hvilket resulterer i nedsat leverfunktion. Det forhøjede hepatiske venetryk påvirker overvejende de hepatiske centrilobulære celler, som indeholder den højeste koncentration af cytokrom P-450 (CYP450) enzymsystem. Derfor kan patienter med fremskreden hjertesvigt omdanne mindre clopidogrel til den aktive metabolit og efterfølgende producere mindre blodpladehæmning sammenlignet med prasugrel.

Da prasugrel kun kræver CYP450-systemet til ét konverteringstrin, bør virkningen af ​​leverkongestion begrænses for patienter med hjertesvigt, der behandles med prasugrel. Fase 3, multicenter TRITON-TIMI 38-forsøget, der sammenlignede clopidogrel og prasugrel, viste, at prasugrel i en ikke-selekteret patientpopulation med ACS opnåede større reduktion af kardiovaskulær hændelse, hvilket blev tilskrevet mere robust blodpladehæmning. Derfor designede vi dette forsøg til prospektivt at teste hypotesen om, at patienter med systolisk hjertesvigt med øget cirkulerende katecholaminer og mulig unormal funktion af CYP450-systemet behandlet med prasugrel vil opnå større hæmning af blodpladereaktivitet sammenlignet med dem, der behandles med clopidogrel.