Inhibition plaquettaire chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique

Les agents antiplaquettaires thiénopyridines sont une composante importante du traitement pour la prise en charge du syndrome coronarien aigu (SCA). La bithérapie antiplaquettaire avec une thiénopyridine, le plus souvent du clopidogrel, et de l'aspirine est largement utilisée dans la prise en charge du SCA pour prévenir les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Malgré les avantages de ce régime, de nombreux patients continuent de développer des événements athérothrombotiques pendant ce régime. Diverses raisons, y compris la variabilité inter-patients, le début d'action retardé et l'activité antiplaquettaire pouvant être obtenue du clopidogrel, ont été décrites comme des causes potentielles de l'efficacité limitée dans la prévention des événements récurrents. L'essai visant à évaluer l'amélioration des résultats thérapeutiques en optimisant l'inhibition plaquettaire avec le prasugrel-thrombolyse dans l'infarctus du myocarde (TRITON-TIMI 38) a montré que les patients atteints de SCA à risque modéré à élevé devant subir une intervention coronarienne percutanée (ICP) traités par le prasugrel avaient diminué événements cardiovasculaires par rapport au clopidogrel.

Le clopidogrel est une prodrogue qui nécessite deux étapes de conversion hépatique par le système enzymatique du cytochrome (CYP)P450. La nécessité d'une implication du CYP450 est connue pour contribuer à la réponse variable de l'inhibition plaquettaire démontrée avec le clopidogrel. Bien que le prasugrel soit également une thiénopyridine, il ne nécessite que les enzymes hépatiques CYP450 pour une étape de conversion et est converti plus efficacement en métabolite actif. Par conséquent, le prasugrel fournit une inhibition plaquettaire significativement plus puissante que le clopidogrel.

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique avancée ont généralement des pressions veineuses hépatiques élevées qui peuvent provoquer une congestion hépatique et une hypoperfusion entraînant une altération de la fonction hépatique. La pression veineuse hépatique élevée affecte principalement les cellules centrolobulaires hépatiques qui contiennent la concentration la plus élevée du système enzymatique du cytochrome P-450 (CYP450). Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance cardiaque avancée peuvent convertir moins de clopidogrel en métabolite actif et produire par la suite moins d'inhibition plaquettaire par rapport au prasugrel.

Le prasugrel ne nécessitant le système CYP450 que pour une seule étape de conversion, l'impact de la congestion hépatique doit être limité chez les insuffisants cardiaques traités par le prasugrel. L'essai multicentrique de phase 3 TRITON-TIMI 38 comparant le clopidogrel et le prasugrel a montré que dans une population de patients non sélectionnés présentant un SCA, le prasugrel a permis une plus grande réduction des événements cardiovasculaires qui a été attribuée à une inhibition plaquettaire plus robuste. Par conséquent, nous avons conçu cet essai pour tester de manière prospective l'hypothèse selon laquelle les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique présentant une augmentation des catécholamines circulantes et un fonctionnement anormal possible du système CYP450 traités avec du prasugrel obtiendront une plus grande inhibition de la réactivité plaquettaire par rapport à ceux traités avec du clopidogrel.