Thrombozytenhemmung bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz

Thienopyridin-Thrombozytenaggregationshemmer sind ein wichtiger Bestandteil der Therapie zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS). Eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit einem Thienopyridin, am häufigsten Clopidogrel, und Aspirin wird bei der Behandlung von ACS häufig eingesetzt, um schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Trotz der Vorteile dieses Regimes entwickeln viele Patienten unter diesem Regime weiterhin atherothrombotische Ereignisse. Verschiedene Gründe, darunter Schwankungen zwischen den Patienten, verzögerter Wirkungseintritt und die erreichbare gerinnungshemmende Aktivität von Clopidogrel, wurden als mögliche Ursachen für die begrenzte Wirksamkeit bei der Verhinderung wiederkehrender Ereignisse beschrieben. Die Studie zur Bewertung der Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse durch Optimierung der Thrombozytenhemmung mit Prasugrel-Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TRITON-TIMI 38) zeigte, dass Patienten mit ACS mit mittlerem bis hohem Risiko, bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) geplant war und die mit Prasugrel behandelt wurden, abnahmen kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Clopidogrel.

Clopidogrel ist ein Prodrug, das zwei hepatische Umwandlungsschritte durch das Cytochrom (CYP)P450-Enzymsystem erfordert. Es ist bekannt, dass die Notwendigkeit einer Beteiligung von CYP450 zu der unterschiedlichen Reaktion der Thrombozytenhemmung beiträgt, die mit Clopidogrel gezeigt wurde. Obwohl Prasugrel auch ein Thienopyridin ist, benötigt es nur für einen Umwandlungsschritt hepatische CYP450-Enzyme und wird effizienter in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Daher bietet Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikant stärkere Hemmung der Blutplättchenzahl.

Patienten mit fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz haben häufig einen erhöhten hepatischen Venendruck, der zu Leberstauung und Hypoperfusion führen kann, was zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führt. Der erhöhte hepatische Venendruck betrifft vorwiegend die hepatischen zentrilobulären Zellen, die die höchste Konzentration des Cytochrom P-450 (CYP450)-Enzymsystems enthalten. Daher können Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz im Vergleich zu Prasugrel möglicherweise weniger Clopidogrel in den aktiven Metaboliten umwandeln und folglich eine geringere Thrombozytenhemmung hervorrufen.

Da Prasugrel das CYP450-System nur für einen Umwandlungsschritt benötigt, sollte die Auswirkung einer hepatischen Stauung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Prasugrel behandelt werden, begrenzt sein. Die multizentrische Phase-3-Studie TRITON-TIMI 38 zum Vergleich von Clopidogrel und Prasugrel zeigte, dass Prasugrel bei einer nicht ausgewählten Patientenpopulation mit ACS eine stärkere Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erzielte, was einer robusteren Thrombozytenhemmung zugeschrieben wurde. Daher haben wir diese Studie entworfen, um die Hypothese prospektiv zu testen, dass Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz mit erhöhten zirkulierenden Katecholaminen und möglicherweise abnormaler Funktion des CYP450-Systems, die mit Prasugrel behandelt werden, eine stärkere Hemmung der Thrombozytenreaktivität erreichen als Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden.