Trombocythämning hos patienter med systolisk hjärtsvikt

Tienopyridinhämmare är en viktig komponent i behandlingen för hantering av akut koronarsyndrom (ACS). Dubbel antitrombocythämmande behandling med en tienopyridin, oftast klopidogrel, och acetylsalicylsyra används i stor utsträckning vid behandling av ACS för att förhindra allvarliga kardiovaskulära händelser. Trots fördelarna med denna kur fortsätter många patienter att utveckla aterotrombotiska händelser under denna kur. Olika orsaker, inklusive interpatientvariabilitet, fördröjt insättande av verkan och den erhållbara trombocythämmande aktiviteten av klopidogrel har beskrivits som potentiella orsaker till den begränsade effekten för att förhindra återkommande händelser. Studien för att bedöma förbättringar av terapeutiska resultat genom att optimera trombocythämningen med prasugrel-trombolys vid hjärtinfarkt (TRITON-TIMI 38) visade att patienter med måttlig till hög risk för ACS schemalagd för perkutan koronar intervention (PCI) som behandlats med prasugrel hade minskat kardiovaskulära händelser jämfört med klopidogrel.

Klopidogrel är en prodrug som kräver två leveromvandlingssteg av cytokrom (CYP)P450-enzymsystemet. Behovet av CYP450-inblandning är känt för att bidra till det varierande svaret av trombocythämning som påvisats med klopidogrel. Även om prasugrel också är en tienopyridin, kräver den bara CYP450-enzymer i leveren för ett omvandlingssteg och omvandlas mer effektivt till den aktiva metaboliten. Därför ger prasugrel signifikant mer potent trombocythämning jämfört med klopidogrel.

Patienter med avancerad systolisk hjärtsvikt har vanligtvis förhöjt levervenöst tryck som kan orsaka leverstockning och hypoperfusion vilket resulterar i nedsatt leverfunktion. Det förhöjda hepatiska ventrycket påverkar huvudsakligen de centrilobulära levercellerna som innehåller den högsta koncentrationen av cytokrom P-450 (CYP450) enzymsystem. Därför kan patienter med avancerad hjärtsvikt omvandla mindre klopidogrel till den aktiva metaboliten och därefter producera mindre trombocythämning jämfört med prasugrel.

Eftersom prasugrel endast kräver CYP450-systemet för ett konverteringssteg, bör effekten av leverstockning begränsas för hjärtsviktspatienter som behandlas med prasugrel. Fas 3, multicenter TRITON-TIMI 38-studien, som jämförde klopidogrel och prasugrel, visade att prasugrel i en oselekterad patientpopulation med ACS uppnådde en större minskning av kardiovaskulära händelser som tillskrevs mer robust trombocythämning. Därför utformade vi denna studie för att prospektivt testa hypotesen att patienter med systolisk hjärtsvikt med ökade cirkulerande katekolaminer och eventuell onormal funktion av CYP450-systemet som behandlats med prasugrel kommer att uppnå större hämning av trombocytreaktivitet jämfört med de som behandlas med klopidogrel.