Inhibice krevních destiček u pacientů se systolickým srdečním selháním

Thienopyridinová protidestičková činidla jsou důležitou složkou léčby akutního koronárního syndromu (AKS). Duální protidestičková léčba thienopyridinem, nejčastěji klopidogrelem, a aspirinem je široce používána v léčbě AKS k prevenci závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Navzdory výhodám tohoto režimu se u mnoha pacientů během tohoto režimu nadále rozvíjejí aterotrombotické příhody. Jako potenciální příčiny omezené účinnosti v prevenci rekurentních příhod byly popsány různé důvody, včetně variability mezi pacienty, opožděného nástupu účinku a dosažitelné protidestičkové aktivity klopidogrelu. Studie hodnotící zlepšení terapeutických výsledků optimalizací inhibice trombocytů pomocí prasugrelu-trombolýzy u infarktu myokardu (TRITON-TIMI 38) ukázala, že u pacientů se středním až vysokým rizikem AKS plánovaným na perkutánní koronární intervenci (PCI) léčených prasugrelem došlo ke snížení kardiovaskulární příhody ve srovnání s klopidogrelem.

Klopidogrel je proléčivo, které vyžaduje dva kroky jaterní konverze enzymovým systémem cytochromu (CYP)P450. Je známo, že potřeba zapojení CYP450 přispívá k variabilní odezvě inhibice krevních destiček prokázané u klopidogrelu. Ačkoli je prasugrel také thienopyridin, vyžaduje pouze jaterní enzymy CYP450 pro jeden krok konverze a na aktivní metabolit se přeměňuje účinněji. Proto prasugrel poskytuje výrazně silnější inhibici krevních destiček ve srovnání s klopidogrelem.

Pacienti s pokročilým systolickým srdečním selháním mají obvykle zvýšené jaterní žilní tlaky, které mohou způsobit jaterní kongesci a hypoperfuzi vedoucí k poškození jaterních funkcí. Zvýšený jaterní žilní tlak postihuje převážně jaterní centrilobulární buňky, které obsahují nejvyšší koncentraci enzymatického systému cytochromu P-450 (CYP450). Pacienti s pokročilým srdečním selháním tedy mohou přeměnit méně klopidogrelu na aktivní metabolit a následně produkovat menší inhibici krevních destiček ve srovnání s prasugrelem.

Vzhledem k tomu, že prasugrel vyžaduje systém CYP450 pouze pro jeden krok konverze, měl by být dopad hepatální kongesce u pacientů se srdečním selháním léčených prasugrelem omezen. Multicentrická studie TRITON-TIMI 38 fáze 3 srovnávající klopidogrel a prasugrel prokázala, že v neselektované populaci pacientů s AKS dosáhl prasugrel většího snížení kardiovaskulárních příhod, což bylo přičítáno silnější inhibici krevních destiček. Proto jsme tuto studii navrhli tak, aby prospektivně testovala hypotézu, že pacienti se systolickým srdečním selháním se zvýšenými cirkulujícími katecholaminy a možnou abnormální funkcí systému CYP450 léčení prasugrelem dosáhnou větší inhibice reaktivity krevních destiček ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni klopidogrelem.