Blodplatehemming hos pasienter med systolisk hjertesvikt

Tienopyridin-platehemmende midler er en viktig komponent i behandlingen for behandling av akutt koronarsyndrom (ACS). Dobbel antiblodplatebehandling med tienopyridin, oftest klopidogrel, og aspirin er mye brukt i behandlingen av ACS for å forhindre alvorlige kardiovaskulære hendelser. Til tross for fordelene med dette regimet, fortsetter mange pasienter å utvikle aterotrombotiske hendelser mens de er på dette regimet. Ulike årsaker, inkludert variasjon mellom pasienter, forsinket virkningsstart og den oppnåelige antiplateaktiviteten til klopidogrel er blitt beskrevet som potensielle årsaker til den begrensede effekten for å forhindre tilbakevendende hendelser. Forsøket for å vurdere forbedring i terapeutiske resultater ved å optimalisere blodplatehemming med prasugrel-trombolyse ved hjerteinfarkt (TRITON-TIMI 38) viste at pasienter med moderat til høy-risiko ACS planlagt for perkutan koronar intervensjon (PCI) behandlet med prasugrel hadde redusert kardiovaskulære hendelser sammenlignet med klopidogrel.

Klopidogrel er et prodrug som krever to hepatiske konverteringstrinn av cytokrom (CYP)P450-enzymsystemet. Behovet for CYP450-involvering er kjent for å bidra til den variable responsen av blodplatehemming som er vist med klopidogrel. Selv om prasugrel også er et tienopyridin, krever det bare hepatiske CYP450-enzymer for ett konverteringstrinn, og omdannes til den aktive metabolitten mer effektivt. Derfor gir prasugrel betydelig mer potent blodplatehemming sammenlignet med klopidogrel.

Pasienter med avansert systolisk hjertesvikt har ofte forhøyet venetrykk i leveren som kan forårsake hepatisk kongestion og hypoperfusjon som resulterer i nedsatt leverfunksjon. Det forhøyede hepatiske venetrykket påvirker hovedsakelig de centrilobulære levercellene som inneholder den høyeste konsentrasjonen av cytokrom P-450 (CYP450) enzymsystemet. Derfor kan pasienter med avansert hjertesvikt konvertere mindre klopidogrel til den aktive metabolitten og deretter produsere mindre blodplatehemming sammenlignet med prasugrel.

Siden prasugrel bare krever CYP450-systemet for ett konverteringstrinn, bør virkningen av hepatisk kongestion begrenses for hjertesviktpasienter som behandles med prasugrel. Fase 3, multisenter TRITON-TIMI 38 studie som sammenlignet klopidogrel og prasugrel, viste at i en uselektert pasientpopulasjon med ACS, oppnådde prasugrel større reduksjon av kardiovaskulær hendelse som ble tilskrevet mer robust blodplatehemming. Derfor designet vi denne studien for prospektivt å teste hypotesen om at pasienter med systolisk hjertesvikt med økte sirkulerende katekolaminer og mulig unormal funksjon av CYP450-systemet behandlet med prasugrel vil oppnå større blodplatereaktivitetshemming sammenlignet med de som behandles med klopidogrel.