Pegvisomant glukagonitestillä aikuisten kasvuhormonin puutteen arvioimiseksi

Tausta: GH-puutosdiagnoosi aikuisilla vahvistetaan provosoivalla GH-erityksen testauksella. Insuliinitoleranssitestiä (ITT) pidetään laajalti kultaisena standarditestinä aikuisten GH-puutoksen diagnosoinnissa huolimatta huolesta sen käytännöllisyydestä, turvallisuudesta, toistettavuudesta ja sen vasta-aiheista iäkkäillä aikuisilla, aikuisilla, joilla on kouristuskohtauksia ja potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus. Glukagonistimulaatiotestiä (GST) on ehdotettu vaihtoehdoksi ITT:lle seuraavista syistä: 1) saatavuus; 2) alhaiset kustannukset ja 3) turvallisuus. Tämä testi on aiemmin validoitu luotettavaksi testiksi GH-varan arvioinnissa sekä aikuisilla että lapsilla. Lisäksi useat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että GST pystyy stimuloimaan GH:n lisäksi myös ACTH:n vapautumista. GST:n tarkkuus ja luotettavuus hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselin ja GH-reservin arvioinnissa liikalihavilla ja diabeetikoilla on kuitenkin edelleen puutteellista.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) on GH-reseptorin antagonisti, ja sillä on tällä hetkellä FDA:n lupa akromegalian hoitoon. Fysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutti suurten PV-annosten antaminen voi tehostaa endogeenistä kasvuhormonin stimulaatiota. Näitä tietoja käyttivät äskettäin Radetti et ai. L-DOPA-testin luotettavuuden arvioimiseksi GH-puutoksen diagnostisessa työssä lyhyillä lapsilla. Käyttämällä PV-annosta 1 mg/kg L-DOPA-testin käynnistämiseen 21 lyhyellä lapsella, nämä tutkijat osoittivat L-DOPA-stimulaatiotestin luotettavuuden parantuneen GH-puutoksen diagnosoinnissa 10 lapsella 18:sta (56 %). lapset, jotka alun perin epäonnistuivat L-DOPA-testissä, läpäisivät L-DOPA-testin onnistuneesti PV-esikäsittelyn jälkeen. Nämä tutkijat olettavat, että PV-priming paljasti mahdollisesti vääriä GH-puutosdiagnooseja hyödyntämällä akuuttia IGF:ää alentavaa vaikutusta ja vähentämällä GH:n negatiivista palautetta hypotalamukseen.

Siksi ehdotamme tätä konseptin todisteena olevaa pilottitutkimusta tutkiaksemme akuutin GH-reseptorin salpauksen mahdollisuuksia käyttämällä PV:tä vähentämään vääriä positiivisia määriä aikuisilla, joille tehdään GH-testaus GST:llä. Lisäksi aiomme tutkia PV:n vaikutuksia IGF-I:n bioaktiivisuuteen mitattuna IGF-I-kinaasireseptoriaktivaatio (KIRA) -määrityksellä (30).

Koehenkilöt: Kymmenen henkilöä, joilla epäillään aivolisäkkeen sairautta, kutsutaan osallistumaan tutkimukseen. Koehenkilöiden kelpoisuus seulotaan ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Interventio: GST:n suorittamisen jälkeen kelvolliset koehenkilöt satunnaistetaan käymään joko PV-GST:n tai ITT:n läpi. Koehenkilöt, jotka on satunnaistettu käymään ensin PV-GST:n läpi, läpikäyvät sitten ITT:n ja päinvastoin 4-6 viikkoa myöhemmin. PV-GST:tä varten mitataan verikoe seerumin IGF-I- ja IGF-I KIRA -tasoille ja potilas saa sitten PV:tä annoksella 1 mg/kg injektoituna ihon alle. Potilas palaa sitten kolmen päivän kuluttua GST:n suorittamiseen. Tässä testin osassa koehenkilöt saavat glukagonia lihakseen annettuna annoksena 1 mg, jos koehenkilö painaa 90 kg tai vähemmän, ja 1,5 mg, jos koehenkilö painaa yli 90 kg.

Mittaukset: Verinäytteet glukoosin, IGF-I:n, IGF-I KIRA:n, GH:n ja kortisolin mittaamiseksi otetaan eri ajankohtina GST:lle, PV-GST:lle ja ITT:lle.

Erityiset tavoitteet:

Päätavoitteet: 1) Tutkia akuutin GH-reseptorisalpauksen potentiaalia PV:llä glukagoniksi (PV-GST-testi) GH- ja kortisolihuipputasojen ominaisuuksiin; 2) Varmistaa GH:n ja kortisolin raja-arvot PV-GST:llä verrattuna ITT:hen GH:n ja kortisolin puutteen määrittelyssä.

Toissijaiset tavoitteet: 1) Korrelaatio GH-huippujen ja PV-GST:n ja BMI:n aiheuttamien kortisolitasojen välillä; 2) Korrelaatio GH-huippujen ja PV-GST:n indusoimien kortisolitasojen ja paastoveren glukoositasojen välillä; 3) PV:n vaikutukset IGF-I:n bioaktiivisuuteen IGF-I KIRA:lla määritettynä.