Pegvisomant med glukagontest for å vurdere veksthormonmangel hos voksne

Bakgrunn: Diagnosen GH-mangel hos voksne er etablert ved provoserende testing av GH-sekresjon. Insulintoleransetesten (ITT) er allment ansett som gullstandardtesten for å diagnostisere GH-mangel hos voksne til tross for bekymringer om dens praktiske funksjon, sikkerhet, reproduserbarhet og kontraindikasjoner hos eldre voksne, voksne med anfall og pasienter med iskemisk hjertesykdom. Glukagonstimuleringstesten (GST) har blitt foreslått som alternativ til ITT av følgende grunner: 1) tilgjengelighet; 2) lavpris og 3) sikkerhet. Denne testen har tidligere blitt validert som en pålitelig test for å vurdere GH-reserven hos både voksne og barn. I tillegg har en rekke studier også vist at GST er i stand til å stimulere ikke bare GH, men også ACTH-frigjøring. Nøyaktigheten og påliteligheten til GST ved vurdering av hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA)-aksen og GH-reserven hos overvektige og diabetespasienter mangler imidlertid fortsatt.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) er en GH-reseptorantagonist og er for tiden lisensiert av FDA for behandling av akromegali. Fysiologiske studier har vist at akutt høydoseadministrasjon av PV kan øke endogen GH-stimulering. Disse dataene ble nylig brukt av Radetti et al. for å prime L-DOPA-testen for å vurdere dens pålitelighet i diagnostikk av GH-mangel hos små barn. Ved å bruke en PV-dose på 1 mg/kg for å klargjøre L-DOPA-testen hos 21 korte barn, viste disse etterforskerne en forbedring i påliteligheten til L-DOPA-stimuleringstesten ved diagnostisering av GH-mangel med 10 av de 18 (56 %) barn som først mislyktes i L-DOPA-testen, besto L-DOPA-testen etter PV-priming. Disse etterforskerne postulerer at PV-priming avslørte potensielt falske diagnoser av GH-mangel ved å utnytte den akutte IGF-senkende effekten og redusere den negative tilbakemeldingen av GH på hypothalamus.

Vi foreslår derfor denne proof-of-concept pilotstudien for å undersøke potensialet for akutt GH-reseptorblokkering ved bruk av PV for å redusere falske positive rater hos voksne som gjennomgår GH-testing med GST. I tillegg planlegger vi å undersøke effekten av PV på IGF-I bioaktivitet, målt ved IGF-I kinase reseptor aktivering (KIRA) analysen (30).

Forsøkspersoner: Ti personer med mistanke om hypofysesykdom vil bli invitert til å delta i studien. Emner vil bli undersøkt for kvalifisering før påmelding til studiet.

Intervensjon: Etter å ha fullført GST, vil kvalifiserte personer bli randomisert til å gjennomgå enten PV-GST eller ITT. Forsøkspersoner som er randomisert til å gjennomgå PV-GST først, vil deretter gjennomgå ITT, og omvendt, 4-6 uker senere. For PV-GST vil en blodprøve for serum IGF-I og IGF-I KIRA-nivå bli målt og pasienten vil deretter få PV i en dose på 1 mg/kg injisert subkutant. Pasienten vil deretter returnere om 3 dager for å gjennomgå GST. For denne delen av testen vil forsøkspersonene få glukagon administrert intramuskulært i en dose på 1 mg hvis forsøkspersonen veier 90 kg eller mindre og 1,5 mg hvis pasienten veier mer enn 90 kg.

Målinger: Blodprøver for måling av glukose, IGF-I, IGF-I KIRA, GH og kortisol vil bli utført på ulike tidspunkt for GST, PV-GST og ITT

Spesifikke mål:

Primære mål: 1) Å undersøke potensialet for akutt GH-reseptorblokade-priming med PV til glukagon (PV-GST-test) på egenskapene til topp GH- og kortisolnivåer; 2) For å fastslå cut-point-nivåer for GH og kortisol med PV-GST sammenlignet med ITT ved å definere GH og kortisolmangel.

Sekundære mål: 1) Korrelasjon mellom topp GH og kortisolnivåer indusert av PV-GST og BMI; 2) Korrelasjon mellom topp GH og kortisolnivåer indusert av PV-GST og fastende blodsukkernivåer; 3) Effekter av PV på IGF-I bioaktivitet som bestemt av IGF-I KIRA.