Pegvisomant met glucagon-test om te beoordelen op groeihormoondeficiëntie bij volwassenen

Achtergrond: De diagnose van GH-deficiëntie bij volwassenen wordt gesteld door provocerend testen van de GH-secretie. De insulinetolerantietest (ITT) wordt algemeen beschouwd als de gouden standaardtest voor het diagnosticeren van GH-deficiëntie bij volwassenen, ondanks bezorgdheid over de bruikbaarheid, veiligheid, reproduceerbaarheid en de contra-indicaties ervan bij oudere volwassenen, volwassenen met toevallen en patiënten met ischemische hartziekte. De glucagonstimulatietest (GST) is om de volgende redenen voorgesteld als alternatief voor de ITT: 1) beschikbaarheid; 2) lage kosten en 3) veiligheid. Deze test is in het verleden gevalideerd als een betrouwbare test voor het beoordelen van de GH-reserve bij zowel volwassenen als kinderen. Bovendien hebben een aantal onderzoeken ook aangetoond dat de GST niet alleen de GH- maar ook de ACTH-afgifte kan stimuleren. De nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van de GST bij het beoordelen van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as en de GH-reserve bij patiënten met obesitas en diabetes ontbreken echter nog.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) is een GH-receptorantagonist en heeft momenteel een vergunning van de FDA voor de behandeling van acromegalie. Fysiologische studies hebben aangetoond dat acute toediening van hoge doses PV de endogene GH-stimulatie kan versterken. Deze gegevens zijn meer recentelijk gebruikt door Radetti et al. om de L-DOPA-test te primen bij het beoordelen van de betrouwbaarheid ervan bij het diagnostisch onderzoek van GH-deficiëntie bij kleine kinderen. Met behulp van een PV-dosis van 1 mg/kg om de L-DOPA-test te primen bij 21 kleine kinderen, toonden deze onderzoekers een verbetering aan in de betrouwbaarheid van de L-DOPA-stimulatietest bij het diagnosticeren van GH-deficiëntie met 10 van de 18 (56%) kinderen die aanvankelijk niet slaagden voor de L-DOPA-test slaagden met succes voor de L-DOPA-test na PV-priming. Deze onderzoekers veronderstellen dat PV-priming potentieel valse diagnoses van GH-deficiëntie ontmaskerde door gebruik te maken van het acute IGF-verlagende effect en de negatieve feedback van GH op de hypothalamus te verminderen.

We stellen daarom deze proof-of-concept-pilootstudie voor om het potentieel van acute GH-receptorblokkade met behulp van PV te onderzoeken om het percentage fout-positieven te verminderen bij volwassenen die GH-testen ondergaan met de GST. Daarnaast zijn we van plan om de effecten van PV op de biologische activiteit van IGF-I te onderzoeken, zoals gemeten met de IGF-I-kinasereceptoractiveringstest (KIRA) (30).

Onderwerpen: Tien proefpersonen met vermoedelijke hypofyseziekte zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Onderwerpen worden gescreend op geschiktheid voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek.

Interventie: Na voltooiing van de GST worden in aanmerking komende proefpersonen gerandomiseerd om de PV-GST of de ITT te ondergaan. Proefpersonen die gerandomiseerd zijn om eerst de PV-GST te ondergaan, ondergaan vervolgens de ITT, en vice versa, 4-6 weken later. Voor de PV-GST zal een bloedtest voor serum IGF-I en IGF-I KIRA-niveau worden gemeten en de patiënt zal vervolgens PV krijgen in een dosis van 1 mg/kg subcutaan geïnjecteerd. De patiënt komt dan over 3 dagen terug om de GST te ondergaan. Voor dit deel van de test krijgen de proefpersonen glucagon intramusculair toegediend in een dosis van 1 mg als de proefpersoon 90 kg of minder weegt en 1,5 mg als de proefpersoon meer dan 90 kg weegt.

Metingen: Bloedmonsters voor de meting van glucose, IGF-I, IGF-I KIRA, GH en cortisol zullen op verschillende tijdstippen worden uitgevoerd voor de GST, PV-GST en ITT

Specifieke doelstellingen:

Primaire doelstellingen: 1) Het potentieel onderzoeken van acute GH-receptorblokkadepriming met PV naar glucagon (PV-GST-test) op de kenmerken van piek-GH- en cortisolspiegels; 2) Vaststellen van grenswaarden voor GH en cortisol met de PV-GST in vergelijking met de ITT bij het definiëren van GH- en cortisoldeficiëntie.

Secundaire doelen: 1) Correlatie tussen piek-GH en cortisolniveaus geïnduceerd door de PV-GST en BMI; 2) Correlatie tussen piek-GH en cortisolspiegels geïnduceerd door de PV-GST en nuchtere bloedglucosespiegels; 3) Effecten van PV op IGF-I bioactiviteit zoals bepaald door de IGF-I KIRA.