Pegvisomant con test del glucagone per valutare la carenza di ormone della crescita negli adulti

Sfondo: La diagnosi di carenza di GH negli adulti è stabilita da test provocatori della secrezione di GH. Il test di tolleranza all'insulina (ITT) è ampiamente considerato come il test gold standard per la diagnosi del deficit di GH negli adulti nonostante le preoccupazioni circa la sua praticità, sicurezza, riproducibilità e le sue controindicazioni negli anziani, negli adulti con convulsioni e nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il test di stimolazione del glucagone (GST) è stato proposto come alternativa all'ITT per i seguenti motivi: 1) disponibilità; 2) basso costo e 3) sicurezza. Questo test è stato validato in passato come test affidabile per valutare la riserva di GH sia negli adulti che nei bambini. Inoltre, numerosi studi hanno anche dimostrato che la GST è in grado di stimolare non solo il rilascio di GH ma anche di ACTH. Tuttavia, mancano ancora l'accuratezza e l'affidabilità del GST nella valutazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e della riserva di GH nei pazienti obesi e diabetici.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) è un antagonista del recettore del GH ed è attualmente autorizzato dalla FDA per il trattamento dell'acromegalia. Studi fisiologici hanno dimostrato che la somministrazione acuta di alte dosi di PV può migliorare la stimolazione endogena del GH. Questi dati sono stati più recentemente utilizzati da Radetti et al. per innescare il test L-DOPA nella valutazione della sua affidabilità nel lavoro diagnostico sulla carenza di GH nei bambini bassi. Usando una dose PV di 1 mg/kg per innescare il test L-DOPA in 21 bambini bassi, questi ricercatori hanno dimostrato un miglioramento dell'affidabilità del test di stimolazione L-DOPA nella diagnosi di carenza di GH con 10 su 18 (56%) i bambini che inizialmente non hanno superato il test L-DOPA hanno superato con successo il test L-DOPA dopo il priming PV. Questi ricercatori postulano che l'innesco di PV smascheri diagnosi potenzialmente false di carenza di GH sfruttando l'effetto acuto di abbassamento dell'IGF e riducendo il feedback negativo del GH sull'ipotalamo.

Proponiamo quindi questo studio pilota proof-of-concept per studiare il potenziale del blocco acuto del recettore GH utilizzando PV per ridurre i tassi di falsi positivi negli adulti sottoposti a test GH con il GST. Inoltre, intendiamo studiare gli effetti del PV sulla bioattività dell'IGF-I, misurata mediante il test di attivazione del recettore della chinasi IGF-I (KIRA) (30).

Soggetti: dieci soggetti con sospetta malattia ipofisaria saranno invitati a partecipare allo studio. I soggetti saranno sottoposti a screening per l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.

Intervento: dopo aver completato il GST, i soggetti idonei saranno randomizzati a sottoporsi al PV-GST o all'ITT. I soggetti che vengono randomizzati per sottoporsi prima al PV-GST saranno poi sottoposti all'ITT e viceversa, 4-6 settimane dopo. Per il PV-GST, verrà misurato un esame del sangue per il livello sierico di IGF-I e IGF-I KIRA e il paziente riceverà quindi PV alla dose di 1 mg/kg iniettato per via sottocutanea. Il paziente tornerà quindi tra 3 giorni per sottoporsi alla GST. Per questa parte del test, i soggetti riceveranno glucagone somministrato per via intramuscolare alla dose di 1 mg se il soggetto pesa 90 kg o meno e 1,5 mg se il soggetto pesa più di 90 kg.

Misurazioni: i campioni di sangue per la misurazione di glucosio, IGF-I, IGF-I KIRA, GH e cortisolo verranno eseguiti in vari punti temporali per GST, PV-GST e ITT

Obiettivi specifici:

Obiettivi primari: 1) Indagare il potenziale del blocco acuto del recettore GH innescato con PV a glucagone (PV-GST test) sulle caratteristiche dei livelli di picco di GH e cortisolo; 2) Determinare i livelli cut-point per GH e cortisolo con il PV-GST rispetto all'ITT nella definizione del deficit di GH e cortisolo.

Obiettivi secondari: 1) Correlazione tra livelli di picco di GH e cortisolo indotti da PV-GST e BMI; 2) Correlazione tra livelli di picco di GH e cortisolo indotti dalla PV-GST e livelli di glicemia a digiuno; 3) Effetti del PV sulla bioattività dell'IGF-I come determinato dall'IGF-I KIRA.