Pegvisomant com teste de glucagon para avaliar a deficiência do hormônio do crescimento em adultos

Introdução: O diagnóstico de deficiência de GH em adultos é estabelecido por testes provocativos da secreção de GH. O teste de tolerância à insulina (ITT) é amplamente considerado o teste padrão-ouro para diagnosticar a deficiência de GH em adultos, apesar das preocupações sobre sua praticidade, segurança, reprodutibilidade e contraindicações em adultos idosos, adultos com convulsões e pacientes com doença isquêmica do coração. O teste de estimulação com glucagon (GST) tem sido proposto como alternativa ao ITT pelos seguintes motivos: 1) disponibilidade; 2) baixo custo e 3) segurança. Este teste foi validado no passado como um teste confiável na avaliação da reserva de GH em adultos e crianças. Além disso, vários estudos também mostraram que o GST é capaz de estimular não apenas o GH, mas também a liberação de ACTH. No entanto, ainda faltam a precisão e a confiabilidade do GST na avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e da reserva de GH em pacientes obesos e diabéticos.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) é um antagonista do receptor de GH e atualmente é licenciado pelo FDA para o tratamento da acromegalia. Estudos fisiológicos demonstraram que a administração aguda de altas doses de PV pode aumentar a estimulação endógena do GH. Esses dados foram utilizados mais recentemente por Radetti et al. para preparar o teste de L-DOPA na avaliação de sua confiabilidade na investigação diagnóstica da deficiência de GH em crianças baixas. Usando uma dose de PV de 1 mg/kg para preparar o teste de L-DOPA em 21 crianças baixas, esses investigadores demonstraram uma melhora na confiabilidade do teste de estimulação de L-DOPA no diagnóstico de deficiência de GH com 10 dos 18 (56%) as crianças que falharam inicialmente no teste de L-DOPA passaram com sucesso no teste de L-DOPA após o PV-priming. Esses investigadores postulam que o priming de PV desmascarou diagnósticos potencialmente falsos de deficiência de GH, explorando o efeito agudo de redução do IGF e reduzindo o feedback negativo do GH no hipotálamo.

Portanto, propomos este estudo piloto de prova de conceito para investigar o potencial do bloqueio agudo do receptor de GH usando PV para reduzir as taxas de falsos positivos em adultos submetidos a testes de GH com o GST. Além disso, planejamos investigar os efeitos do PV na bioatividade do IGF-I, conforme medido pelo ensaio de ativação do receptor da quinase do IGF-I (KIRA) (30).

Sujeitos: Dez indivíduos com suspeita de doença hipofisária serão convidados a participar do estudo. Os indivíduos serão selecionados para elegibilidade antes da inscrição no estudo.

Intervenção: Depois de completar o GST, os indivíduos elegíveis serão randomizados para passar pelo PV-GST ou pelo ITT. Os indivíduos que são randomizados para passar primeiro pelo PV-GST passarão pelo ITT e vice-versa, 4-6 semanas depois. Para o PV-GST, um exame de sangue para IGF-I sérico e nível de IGF-I KIRA será medido e o paciente receberá PV na dose de 1 mg/kg injetado por via subcutânea. O paciente retornará em 3 dias para se submeter ao GST. Para esta parte do teste, os indivíduos receberão glucagon administrado por via intramuscular em uma dose de 1 mg se o indivíduo pesar 90 kg ou menos e 1,5 mg se o indivíduo pesar mais de 90 kg.

Medições: Amostras de sangue para medição de glicose, IGF-I, IGF-I KIRA, GH e cortisol serão realizadas em vários momentos para o GST, PV-GST e ITT

Objetivos Específicos:

Objetivos principais: 1) Investigar o potencial do bloqueio agudo do receptor de GH com PV para glucagon (teste PV-GST) nas características dos níveis de pico de GH e cortisol; 2) Determinar os níveis de corte de GH e cortisol com o PV-GST em comparação com o ITT na definição de deficiência de GH e cortisol.

Objetivos secundários: 1) Correlação entre pico de GH e níveis de cortisol induzidos pelo PV-GST e IMC; 2) Correlação entre os picos de GH e cortisol induzidos pelo PV-GST e os níveis de glicemia de jejum; 3) Efeitos do PV na bioatividade do IGF-I conforme determinado pelo IGF-I KIRA.