Pegvisomant med glukagontest for at vurdere væksthormonmangel hos voksne

Baggrund: Diagnosen GH-mangel hos voksne er etableret ved provokerende testning af GH-sekretion. Insulintolerancetesten (ITT) betragtes bredt som guldstandardtesten til diagnosticering af GH-mangel hos voksne på trods af bekymringer om dens praktiske funktion, sikkerhed, reproducerbarhed og dens kontraindikationer hos ældre voksne, voksne med anfald og patienter med iskæmisk hjertesygdom. Glukagonstimuleringstesten (GST) er blevet foreslået som alternativ til ITT af følgende årsager: 1) tilgængelighed; 2) lave omkostninger og 3) sikkerhed. Denne test er tidligere blevet valideret som en pålidelig test til vurdering af GH-reserven hos både voksne og børn. Derudover har en række undersøgelser også vist, at GST er i stand til at stimulere ikke kun GH, men også ACTH-frigivelse. Nøjagtigheden og pålideligheden af ​​GST ved vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) og GH-reserven hos overvægtige og diabetespatienter mangler dog stadig.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) er en GH-receptorantagonist og er i øjeblikket godkendt af FDA til behandling af akromegali. Fysiologiske undersøgelser har vist, at akut højdosis administration af PV kan øge endogen GH-stimulering. Disse data blev for nylig brugt af Radetti et al. at prime L-DOPA-testen til at vurdere dens pålidelighed i den diagnostiske undersøgelse af GH-mangel hos små børn. Ved at bruge en PV-dosis på 1 mg/kg til at klargøre L-DOPA-testen hos 21 små børn, viste disse efterforskere en forbedring i pålideligheden af ​​L-DOPA-stimuleringstesten til diagnosticering af GH-mangel med 10 ud af de 18 (56 %) børn, der oprindeligt ikke bestod L-DOPA-testen, bestod L-DOPA-testen efter PV-priming. Disse efterforskere postulerer, at PV-priming afslørede potentielt falske diagnoser af GH-mangel ved at udnytte den akutte IGF-sænkende effekt og reducere den negative feedback af GH på hypothalamus.

Vi foreslår derfor denne proof-of-concept-pilotundersøgelse for at undersøge potentialet for akut GH-receptorblokade ved hjælp af PV til at reducere antallet af falske positive hos voksne, der gennemgår GH-test med GST. Derudover planlægger vi at undersøge virkningerne af PV på IGF-I bioaktivitet, som målt ved IGF-I kinase receptor aktivering (KIRA) assay (30).

Forsøgspersoner: Ti forsøgspersoner med mistanke om hypofysesygdom vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Emner vil blive screenet for berettigelse inden tilmelding til undersøgelsen.

Intervention: Efter at have gennemført GST, vil berettigede forsøgspersoner blive randomiseret til at gennemgå enten PV-GST eller ITT. Forsøgspersoner, der er randomiseret til at gennemgå PV-GST først, vil derefter gennemgå ITT og omvendt 4-6 uger senere. For PV-GST vil der blive målt en blodprøve for serum IGF-I og IGF-I KIRA niveau, og patienten vil derefter modtage PV i en dosis på 1 mg/kg injiceret subkutant. Patienten vil derefter vende tilbage om 3 dage for at gennemgå GST. Til denne del af testen vil forsøgspersoner modtage glucagon indgivet intramuskulært i en dosis på 1 mg, hvis forsøgspersonen vejer 90 kg eller mindre, og 1,5 mg, hvis forsøgspersonen vejer mere end 90 kg.

Målinger: Blodprøver til måling af glukose, IGF-I, IGF-I KIRA, GH og cortisol vil blive udført på forskellige tidspunkter for GST, PV-GST og ITT

Specifikke mål:

Primære mål: 1) At undersøge potentialet for akut GH-receptorblokade-priming med PV til glucagon (PV-GST-test) på karakteristikaene af peak-GH og cortisol-niveauer; 2) At fastslå cut-point niveauer for GH og cortisol med PV-GST sammenlignet med ITT ved definition af GH og kortisolmangel.

Sekundære mål: 1) Korrelation mellem peak GH og cortisol niveauer induceret af PV-GST og BMI; 2) Korrelation mellem maksimale GH- og cortisolniveauer induceret af PV-GST og fastende blodsukkerniveauer; 3) Effekter af PV på IGF-I bioaktivitet som bestemt af IGF-I KIRA.