Pegvisomant med glukagontest för att bedöma brist på tillväxthormon hos vuxna

Bakgrund: Diagnosen GH-brist hos vuxna fastställs genom provokativ testning av GH-sekretion. Insulintoleranstestet (ITT) anses allmänt som guldstandardtestet för att diagnostisera GH-brist hos vuxna trots oro över dess praktiska funktion, säkerhet, reproducerbarhet och dess kontraindikationer hos äldre vuxna, vuxna med anfall och patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Glukagonstimuleringstestet (GST) har föreslagits som ett alternativ till ITT av följande skäl: 1) tillgänglighet; 2) låg kostnad och 3) säkerhet. Detta test har tidigare validerats som ett tillförlitligt test för att bedöma GH-reserven hos både vuxna och barn. Dessutom har ett antal studier också visat att GST kan stimulera inte bara GH utan även ACTH-frisättning. Men noggrannheten och tillförlitligheten hos GST vid bedömning av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) och GH-reserven hos överviktiga och diabetespatienter saknas fortfarande.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) är en GH-receptorantagonist och är för närvarande licensierad av FDA för behandling av akromegali. Fysiologiska studier har visat att akut högdosadministrering av PV kan förbättra endogen GH-stimulering. Dessa data användes nyligen av Radetti et al. för att göra L-DOPA-testet i första hand för att bedöma dess tillförlitlighet i den diagnostiska upparbetningen av GH-brist hos kortväxta barn. Genom att använda en PV-dos på 1 mg/kg för att förbereda L-DOPA-testet hos 21 kortväxta barn, visade dessa utredare en förbättring av tillförlitligheten hos L-DOPA-stimuleringstestet för att diagnostisera GH-brist med 10 av de 18 (56 %) barn som först misslyckades med L-DOPA-testet klarade L-DOPA-testet efter PV-priming. Dessa utredare postulerar att PV-priming avslöjade potentiellt falska diagnoser av GH-brist genom att utnyttja den akuta IGF-sänkande effekten och minska den negativa återkopplingen av GH på hypotalamus.

Vi föreslår därför denna proof-of-concept-pilotstudie för att undersöka potentialen för akut GH-receptorblockad med PV för att minska antalet falska positiva frekvenser hos vuxna som genomgår GH-testning med GST. Dessutom planerar vi att undersöka effekterna av PV på IGF-I bioaktivitet, mätt med analysen IGF-I kinasreceptoraktivering (KIRA) (30).

Försökspersoner: Tio försökspersoner med misstänkt hypofyssjukdom kommer att bjudas in att delta i studien. Ämnen kommer att undersökas för behörighet innan de registreras i studien.

Intervention: Efter att ha slutfört GST kommer kvalificerade försökspersoner att randomiseras för att genomgå antingen PV-GST eller ITT. Försökspersoner som är randomiserade att genomgå PV-GST först kommer sedan att genomgå ITT, och vice versa, 4-6 veckor senare. För PV-GST kommer ett blodprov för serum IGF-I och IGF-I KIRA-nivåer att mätas och patienten får sedan PV i en dos på 1 mg/kg injicerat subkutant. Patienten kommer sedan tillbaka om 3 dagar för att genomgå GST. För denna del av testet kommer försökspersonerna att få glukagon administrerat intramuskulärt i en dos på 1 mg om patienten väger 90 kg eller mindre och 1,5 mg om patienten väger mer än 90 kg.

Mätningar: Blodprover för mätning av glukos, IGF-I, IGF-I KIRA, GH och kortisol kommer att utföras vid olika tidpunkter för GST, PV-GST och ITT

Specifika mål:

Primära mål: 1) Att undersöka potentialen av akut GH-receptorblockad priming med PV till glukagon (PV-GST-test) på egenskaperna hos toppnivåer av GH och kortisol; 2) Att fastställa gränsvärden för GH och kortisol med PV-GST i jämförelse med ITT för att definiera GH och kortisolbrist.

Sekundära mål: 1) Korrelation mellan topp GH och kortisolnivåer inducerade av PV-GST och BMI; 2) Korrelation mellan topp GH och kortisolnivåer inducerade av PV-GST och fastande blodsockernivåer; 3) Effekter av PV på IGF-I-bioaktivitet som bestämts av IGF-I KIRA.