Pegvisomant mit Glucagon-Test zur Beurteilung eines Wachstumshormonmangels bei Erwachsenen

Hintergrund: Die Diagnose eines GH-Mangels bei Erwachsenen wird durch provokative Tests der GH-Sekretion gestellt. Der Insulintoleranztest (ITT) wird weithin als Goldstandardtest zur Diagnose von GH-Mangel bei Erwachsenen angesehen, trotz Bedenken hinsichtlich seiner Praktikabilität, Sicherheit, Reproduzierbarkeit und seiner Kontraindikationen bei älteren Erwachsenen, Erwachsenen mit Krampfanfällen und Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Der Glucagon-Stimulationstest (GST) wurde aus folgenden Gründen als Alternative zum ITT vorgeschlagen: 1) Verfügbarkeit; 2) niedrige Kosten und 3) Sicherheit. Dieser Test wurde in der Vergangenheit als zuverlässiger Test zur Beurteilung der GH-Reserve sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern validiert. Darüber hinaus haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass GST nicht nur die GH-, sondern auch die ACTH-Freisetzung stimulieren kann. Die Genauigkeit und Zuverlässigkeit des GST bei der Beurteilung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und der GH-Reserve bei adipösen und diabetischen Patienten fehlt jedoch noch.

Pegvisomant (PV) (Somavert®) ist ein GH-Rezeptorantagonist und derzeit von der FDA für die Behandlung von Akromegalie zugelassen. Physiologische Studien haben gezeigt, dass die akute hochdosierte Verabreichung von PV die endogene GH-Stimulation verstärken kann. Diese Daten wurden kürzlich von Radetti et al. den L-DOPA-Test bei der Beurteilung seiner Zuverlässigkeit bei der diagnostischen Abklärung von GH-Mangel bei kleinen Kindern vorzubereiten. Unter Verwendung einer PV-Dosis von 1 mg/kg zur Vorbereitung des L-DOPA-Tests bei 21 kleinen Kindern zeigten diese Forscher eine Verbesserung der Zuverlässigkeit des L-DOPA-Stimulationstests bei der Diagnose von GH-Mangel bei 10 von 18 (56 %). Kinder, die anfänglich den L-DOPA-Test nicht bestanden hatten, bestanden den L-DOPA-Test nach dem PV-Priming erfolgreich. Diese Forscher postulieren, dass PV-Priming möglicherweise falsche Diagnosen von GH-Mangel entlarvte, indem die akute IGF-senkende Wirkung ausgenutzt und die negative Rückkopplung von GH auf den Hypothalamus reduziert wurde.

Wir schlagen daher diese Proof-of-Concept-Pilotstudie vor, um das Potenzial einer akuten GH-Rezeptorblockade unter Verwendung von PV zu untersuchen, um die falsch-positiven Raten bei Erwachsenen zu reduzieren, die sich einem GH-Test mit dem GST unterziehen. Darüber hinaus planen wir, die Wirkungen von PV auf die IGF-I-Bioaktivität zu untersuchen, gemessen durch den IGF-I-Kinase-Rezeptor-Aktivierungstest (KIRA) (30).

Probanden: Zehn Probanden mit Verdacht auf Hypophysenerkrankung werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Probanden werden vor der Aufnahme in die Studie auf Eignung überprüft.

Intervention: Nach Abschluss des GST werden geeignete Probanden randomisiert, um sich entweder dem PV-GST oder dem ITT zu unterziehen. Probanden, die randomisiert wurden, um sich zuerst dem PV-GST zu unterziehen, werden dann 4-6 Wochen später dem ITT unterzogen und umgekehrt. Für die PV-GST wird ein Bluttest auf Serum-IGF-I- und IGF-I-KIRA-Spiegel durchgeführt und der Patient erhält dann PV in einer Dosis von 1 mg/kg subkutan injiziert. Der Patient kehrt dann innerhalb von 3 Tagen zurück, um sich der GST zu unterziehen. Für diesen Teil des Tests erhalten die Probanden intramuskulär verabreichtes Glucagon in einer Dosis von 1 mg, wenn der Proband 90 kg oder weniger wiegt, und 1,5 mg, wenn der Proband mehr als 90 kg wiegt.

Messungen: Blutproben für die Messung von Glucose, IGF-I, IGF-I KIRA, GH und Cortisol werden zu verschiedenen Zeitpunkten für GST, PV-GST und ITT durchgeführt

Spezifische Ziele:

Primäre Ziele: 1) Untersuchung des Potenzials einer akuten GH-Rezeptorblockade als Priming mit PV zu Glucagon (PV-GST-Test) auf die Eigenschaften von Spitzen-GH- und Cortisolspiegeln; 2) Ermittlung der Cut-Point-Werte für GH und Cortisol mit dem PV-GST im Vergleich zum ITT bei der Definition von GH- und Cortisolmangel.

Sekundäre Ziele: 1) Korrelation zwischen Spitzen-GH- und Cortisolspiegeln, die durch PV-GST und BMI induziert werden; 2) Korrelation zwischen Spitzen-GH- und Cortisolspiegeln, die durch die PV-GST induziert werden, und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln; 3) Wirkungen von PV auf die Bioaktivität von IGF-I, bestimmt durch IGF-I KIRA.