Fosfodiesteraasi-5:n (PDE-5) esto sydänsiirteen saajilla

Tausta ja merkitys Yhdysvalloissa sydämen vajaatoiminta on epidemia, joka vaikuttaa 5 700 000 ihmiseen, joista arviolta 100 000 - 200 000 kärsii loppuvaiheen sydämen vajaatoiminnasta. Sydämensiirto on noussut lopulliseksi hoitomuodoksi potilaille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta.

Sydämen allograft-vaskulopatia (CAV) on suurin rajoitus pitkäikäisyydelle sydämensiirron (HTx) jälkeen, eikä tällä hetkellä ole olemassa tehokkaita hoitoja. Se vaikuttaa jopa 45 %:iin elinsiirron saajista neljän vuoden kuluttua siirrosta, ja se on havaittavissa intravaskulaarisella ultraäänellä jopa 75 %:lla yhden vuoden kuluttua. Yritykset ehkäistä sydänsiirteen vaskulopatiaa muuttamalla perinteisiä riskitekijöitä, kuten dyslipidemiaa ja verenpainetautia, ovat johtaneet vain vaatimattomiin tuloksiin siirron jälkeen. Näiden ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tehokkuutta on rajoittanut prosessin monitekijäinen luonne ja ei-perinteisten, vähemmän tarkasti määriteltyjen riskitekijöiden, kuten immuunivasteen, luovuttajan aivokuoleman tapa ja sytomegalovirusinfektio, vaikutus.

Sekä perinteisillä että ei-perinteisillä riskitekijöillä on yhteinen lopullinen reitti, joka on endoteelivaurio ja sitä seuraava endoteelin toimintahäiriö.

Endoteelin toimintahäiriö on kuvattu hyvin sydämen allograftin vaskulopatian esiasteeksi sydänsiirteen saajilla. Vaikka endoteelin toimintahäiriö on olennainen osa CAV:n kehittymistä ja yksi varhaisimmista ilmenemismuodoista, ei ole vielä osoitettu, että endoteelin toimintahäiriön kohdistaminen viivästyttää tai estää sydämen allograftin vaskulopatian puhkeamista. Näin ollen tässä tutkimuksessa pyritään määrittämään, parantaako lyhytkestoinen sildenafiili, kun sitä annetaan ensimmäisten 3 vuoden aikana elinsiirron jälkeen, endoteelin toimintaa sydämensiirron saajilla ja voiko siten estää tai viivyttää sydämen allograft-vaskulopatiaa (CAV).

Sildenafiilin käytön perusteet Sildenafiilin on osoitettu laajentavan epikardiaalisia sepelvaltimoita sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla ja potilailla, joilla on normaalit sepelvaltimot ja joilla on sepelvaltimotaudin riskitekijöitä, ja sen on osoitettu parantavan endoteelin toimintaa useissa sydän- ja verisuonisairauksissa, mukaan lukien keuhkoverenpainetauti ja sydämen vajaatoiminta. Estämällä PDE-5:tä, entsyymiä, joka metaboloi syklistä guanosiinimonofosfaattia (c-GMP), sildenafiili tehostaa c-GMP-välitteistä rentoutumista ja estää verisuonten sileälihassolujen lisääntymistä. PDE-5-reseptorien estäminen sildenafiililla näyttää selektiivisesti parantavan epikardiaalisten valtimoiden endoteelin toimintaa; ja potilailla, joilla on vaikea CAD, sildenafiilin on osoitettu parantavan sepelvaltimon virtausreserviä. Näiden ominaisuuksien perusteella oletamme, että PDE-5:n esto parantaa endoteelin toimintaa transplantaatin vastaanottajilla ja viivyttää tai estää vaskulopatian puhkeamista

Opintojen tavoitteet

Sildenafiilin vaikutus sydämensiirtopotilaiden endoteelin toimintaan määritetään seuraavasti:

1. Säteittäisen valtimon elastisuuden muutoksen mittaaminen HTx-saajilla ennen ja jälkeen sildenafiilihoidon.
2. Endoteelisolujen määrän muutoksen mittaaminen ennen ja jälkeen sildenafiilihoidon

Tutkimussuunnitelman yleiskatsaus tutkimuksen suunnitteluun Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 16 viikon risteytetty pilottitutkimus, jolla arvioidaan suun kautta otettavan sildenafiilin 20 mg t.i.d vaikutusta pienten valtimoiden elastisuuteen (SAE) ja endoteelisoluihin sydämensiirtopotilailla.

Koehenkilöille tehdään ääreisvaltimon kimmoisuuden ja endoteelin esisolujen satunnaistamisen ja hoidon jälkeiset mittaukset. Käyntejä tehdään viikkojen 0, 4, 8, 12 ja 16 kohdalla. Graafinen esitys tutkimuksesta on esitetty alla.