Fosfodiësterase-5 (PDE-5) remming bij ontvangers van harttransplantaties

Achtergrond en betekenis In de Verenigde Staten is hartfalen een epidemie die 5.700.000 mensen treft, waarvan naar schatting 100.000 tot 200.000 lijden aan hartfalen in het eindstadium. Harttransplantatie is naar voren gekomen als de definitieve therapie voor patiënten met eindstadium hartfalen.

Cardiale allogene vasculopathie (CAV) is de belangrijkste beperking van de levensduur na harttransplantatie (HTx) en momenteel zijn er geen effectieve behandelingen. Het treft tot 45% van de ontvangers van een transplantatie in het vierde jaar na de transplantatie en is detecteerbaar op intravasculaire echografie bij maximaal 75% na een jaar. Pogingen om cardiale allogene vasculopathie te voorkomen door traditionele risicofactoren zoals dyslipidemie en hypertensie aan te passen, hebben geleid tot slechts bescheiden verbeteringen in de resultaten na transplantatie. De doeltreffendheid van deze preventieve maatregelen is beperkt door de multifactoriële aard van het proces en de invloed van niet-traditionele, minder goed gedefinieerde risicofactoren zoals immuunrespons, wijze van hersendood van de donor en cytomegalovirusinfectie.

Zowel traditionele als niet-traditionele risicofactoren delen een gemeenschappelijk eindpad, namelijk endotheelletsel en daaropvolgende endotheliale disfunctie.

Endotheliale disfunctie is goed beschreven als een voorloper van cardiale allogene vasculopathie bij ontvangers van een harttransplantaat. Hoewel endotheliale disfunctie een integraal onderdeel is van de ontwikkeling van CAV en een van de vroegste manifestaties is, is nog niet aangetoond dat het aanpakken van endotheliale disfunctie het begin van cardiale allogene vasculopathie vertraagt ​​of voorkomt. Deze studie probeert dus vast te stellen of sildenafil op korte termijn, wanneer toegediend tijdens de eerste 3 jaar na transplantatie, de endotheliale functie verbetert bij ontvangers van harttransplantaten en daardoor cardiale allograft vasculopathie (CAV) kan voorkomen of vertragen.

Rationale voor het gebruik van sildenafil Van sildenafil is aangetoond dat het epicardiale kransslagaders verwijdt bij patiënten met coronaire hartziekte en bij patiënten met normale kransslagaders die risicofactoren hebben voor CAD en er is aangetoond dat het de endotheliale functie verbetert bij een verscheidenheid aan hart- en vaatziekten, waaronder pulmonale hypertensie en hartfalen. Door remming van PDE-5, een enzym dat cyclisch guanosinemonofosfaat (c-GMP) metaboliseert, versterkt sildenafil de door c-GMP gemedieerde relaxatie en remt het de proliferatie van vasculaire gladde spiercellen. Remming van PDE-5-receptoren met sildenafil lijkt selectief de endotheliale functie van de epicardiale arteriën te verbeteren; en bij patiënten met ernstige CAD is aangetoond dat sildenafil de coronaire stroomreserve verbetert. Op basis van deze eigenschappen veronderstellen we dat PDE-5-remming de endotheliale functie bij ontvangers van transplantaties zal verbeteren en het begin van vasculopathie zal vertragen of voorkomen.

Studie Doelstellingen

Om het effect van Sildenafil op de endotheliale functie bij ontvangers van een harttransplantatie te bepalen door:

1. Meten van de verandering in radiale arteriële elasticiteit bij HTx-ontvangers voor en na Sildenafil-therapie.
2. Het meten van verandering in het aantal endotheliale voorlopercellen voor en na Sildenafil-therapie

Onderzoeksopzet Overzicht van de onderzoeksopzet Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde 16 weken durende cross-over pilotstudie om het effect van orale sildenafil 20 mg driemaal daags op de elasticiteit van de kleine arterie (SAE) en endotheelcellen bij harttransplantatiepatiënten te evalueren.

Proefpersonen zullen pre-randomisatie en post-behandelingsmetingen van perifere slagaderelasticiteit en endotheliale voorlopercellen hebben. Bezoeken zullen plaatsvinden na 0, 4, 8, 12 en 16 weken. Hieronder is een grafische weergave van het onderzoek weergegeven.