Inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5) em receptores de transplante cardíaco

Antecedentes e importância Nos Estados Unidos, a insuficiência cardíaca é uma epidemia que afeta 5.700.000 pessoas, das quais cerca de 100.000 a 200.000 sofrem de insuficiência cardíaca terminal. O transplante cardíaco surgiu como a terapia definitiva para pacientes com insuficiência cardíaca terminal.

A vasculopatia do aloenxerto cardíaco (CAV) é a principal limitação à longevidade após transplante cardíaco (HTx) e atualmente não existem tratamentos eficazes. Afeta até 45% dos receptores de transplante no quarto ano após o transplante e é detectável no ultrassom intravascular em até 75% em um ano. As tentativas de prevenir a vasculopatia do enxerto cardíaco modificando os fatores de risco tradicionais, como dislipidemia e hipertensão, resultaram em melhorias apenas modestas nos resultados após o transplante. A eficácia dessas medidas preventivas tem sido limitada pela natureza multifatorial do processo e pela influência de fatores de risco não tradicionais e menos bem definidos, como resposta imune, modo de morte encefálica do doador e infecção por citomegalovírus.

Ambos os fatores de risco tradicionais e não tradicionais compartilham uma via final comum, que é a lesão endotelial e a subsequente disfunção endotelial.

A disfunção endotelial foi bem descrita como um precursor da vasculopatia do enxerto cardíaco em receptores de transplante cardíaco. Embora a disfunção endotelial seja parte integrante do desenvolvimento de CAV e uma das primeiras manifestações, ainda não foi demonstrado que o direcionamento da disfunção endotelial atrasa ou previne o início da vasculopatia do aloenxerto cardíaco. Assim, este estudo procura determinar se o sildenafil a curto prazo, quando administrado durante os primeiros 3 anos após o transplante, melhora a função endotelial em receptores de transplante cardíaco e, assim, pode prevenir ou retardar a vasculopatia do enxerto cardíaco (CAV).

Justificativa para o uso do sildenafil Sildenafil demonstrou dilatar as artérias coronárias epicárdicas em pacientes com doença arterial coronariana e naqueles com artérias coronárias normais que têm fatores de risco para DAC e demonstrou melhorar a função endotelial em uma variedade de doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca. Ao inibir a PDE-5, uma enzima que metaboliza o monofosfato de guanosina cíclico (c-GMP), o sildenafil aumenta o relaxamento mediado por c-GMP e inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares. A inibição dos receptores PDE-5 com sildenafil parece melhorar seletivamente a função endotelial das artérias epicárdicas; e em pacientes com DAC grave, o sildenafil demonstrou melhorar a reserva de fluxo coronariano. Com base nessas propriedades, levantamos a hipótese de que a inibição da PDE-5 melhorará a função endotelial em receptores de transplante e retardará ou prevenirá o aparecimento de vasculopatia

Objetivos do estudo

Determinar o efeito do Sildenafil na função endotelial em receptores de transplante cardíaco por:

1. Medindo a mudança na elasticidade da artéria radial em receptores de HTx antes e depois da terapia com Sildenafil.
2. Medindo a mudança no número de células progenitoras endoteliais antes e depois da terapia com Sildenafil

Desenho do estudo Visão geral do desenho do estudo Este é um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, de 16 semanas, para avaliar o efeito do sildenafil oral 20 mg três vezes ao dia, na elasticidade de pequenas artérias (SAE) e nas células endoteliais em receptores de transplante cardíaco.

Os indivíduos terão medições pré-randomização e pós-tratamento da elasticidade da artéria periférica e das células progenitoras endoteliais. As visitas ocorrerão em 0, 4, 8, 12 e 16 semanas. Abaixo segue uma apresentação gráfica do estudo.