Phosphodiesterase-5 (PDE-5) hæmning hos hjertetransplantationsmodtagere

Baggrund og betydning I USA er hjertesvigt en epidemi, der rammer 5.700.000 mennesker, hvoraf anslået 100.000 til 200.000 lider af hjertesvigt i slutstadiet. Hjertetransplantation er dukket op som den definitive behandling for patienter med hjertesvigt i slutstadiet.

Kardial allograft vaskulopati (CAV) er den største begrænsning af levetiden efter hjertetransplantation (HTx), og i øjeblikket er der ingen effektive behandlinger. Det påvirker op til 45 % af transplantationsmodtagerne inden år fire efter transplantationen og kan påvises på intravaskulær ultralyd hos op til 75 % efter et år. Forsøg på at forhindre kardial allograft vaskulopati ved at modificere traditionelle risikofaktorer såsom dyslipidæmi og hypertension har kun resulteret i beskedne forbedringer i resultater efter transplantation. Effektiviteten af ​​disse forebyggende foranstaltninger er blevet begrænset af processens multifaktorielle natur og indflydelsen af ​​utraditionelle, mindre veldefinerede risikofaktorer såsom immunrespons, hjernedød hos donoren og cytomegalovirusinfektion.

Både traditionelle og ikke-traditionelle risikofaktorer deler en fælles sidste vej, som er endotelskade og efterfølgende endotel dysfunktion.

Endothelial dysfunktion er blevet godt beskrevet som en forløber for kardial allograft vaskulopati hos hjertetransplanterede modtagere. Mens endothelial dysfunktion er en integreret del af udviklingen af ​​CAV og en af ​​de tidligste manifestationer, er det endnu ikke blevet påvist, at målretning af endothelial dysfunktion forsinker eller forhindrer begyndelsen af ​​kardial allograft vaskulopati. Denne undersøgelse søger således at bestemme, om kortvarig sildenafil, når det administreres i løbet af de første 3 år efter transplantationen, forbedrer endotelfunktionen hos hjertetransplanterede modtagere og derved kan forhindre eller forsinke kardial allograft vaskulopati (CAV).

Begrundelse for brugen af ​​sildenafil Sildenafil har vist sig at udvide epikardielle kranspulsårer hos patienter med koronararteriesygdomme og hos patienter med normale kranspulsårer, som har risikofaktorer for CAD og har vist sig at forbedre endotelfunktionen ved en række hjerte-kar-sygdomme, herunder pulmonal hypertension og hjertefejl. Ved at hæmme PDE-5, et enzym, der metaboliserer cyklisk guanosinmonofosfat (c-GMP), øger sildenafil c-GMP-medieret afslapning og hæmmer proliferation af vaskulære glatte muskelceller. Hæmning af PDE-5-receptorer med sildenafil ser ud til selektivt at forbedre endotelfunktionen af ​​de epikardieale arterier; og hos patienter med svær CAD har sildenafil vist sig at forbedre koronar flowreserve. Baseret på disse egenskaber antager vi, at PDE-5-hæmning vil forbedre endotelfunktionen hos transplanterede modtagere og forsinke eller forhindre begyndelsen af ​​vaskulopati

Studiemål

For at bestemme effekten af ​​Sildenafil på endotelfunktionen hos hjertetransplanterede modtagere ved:

1. Måling af ændringen i radial arterie-elasticitet hos HTx-modtagere før og efter Sildenafil-behandling.
2. Måling af ændring i antallet af endotelstamceller før og efter Sildenafil-behandling

Undersøgelsesdesign Oversigt over undersøgelsesdesign Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 16 ugers crossover-designet pilotstudie til at evaluere effekten af ​​oral sildenafil 20 mg t.i.d på lille arterie-elasticitet (SAE) og endotelceller hos hjertetransplanterede modtagere.

Forsøgspersonerne vil have præ-randomisering og efterbehandlingsmålinger af perifer arterie-elasticitet og endotel-progenitorceller. Besøg vil finde sted efter 0, 4, 8, 12 og 16 uger. En grafisk præsentation af undersøgelsen er vist nedenfor.