Ингибирование фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) у реципиентов трансплантата сердца

Предыстория и значение В Соединенных Штатах сердечная недостаточность представляет собой эпидемию, затрагивающую 5 700 000 человек, из которых примерно от 100 000 до 200 000 страдают сердечной недостаточностью в терминальной стадии. Трансплантация сердца стала окончательной терапией для пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности.

Васкулопатия сердечного аллотрансплантата (CAV) является основным ограничением продолжительности жизни после трансплантации сердца (HTx), и в настоящее время не существует эффективных методов лечения. Он поражает до 45% реципиентов трансплантата к четвертому году после трансплантации и выявляется при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании у 75% через год. Попытки предотвратить васкулопатию сердечного аллотрансплантата путем изменения традиционных факторов риска, таких как дислипидемия и артериальная гипертензия, привели лишь к незначительному улучшению исходов после трансплантации. Эффективность этих профилактических мер была ограничена многофакторным характером процесса и влиянием нетрадиционных, менее четко определенных факторов риска, таких как иммунный ответ, тип смерти мозга донора и цитомегаловирусная инфекция.

Как традиционные, так и нетрадиционные факторы риска имеют общий конечный путь, который представляет собой повреждение эндотелия и последующую эндотелиальную дисфункцию.

Эндотелиальная дисфункция хорошо описана как предвестник сердечной васкулопатии аллотрансплантата у реципиентов сердечного трансплантата. В то время как эндотелиальная дисфункция является неотъемлемой частью развития КАВ и одним из самых ранних проявлений, еще не было продемонстрировано, что воздействие на эндотелиальную дисфункцию задерживает или предотвращает начало васкулопатии сердечного аллотрансплантата. Таким образом, это исследование направлено на определение того, улучшает ли кратковременное введение силденафила в течение первых 3 лет после трансплантации функцию эндотелия у реципиентов трансплантата сердца и, таким образом, может ли оно предотвратить или отсрочить васкулопатию сердечного аллотрансплантата (CAV).

Обоснование применения силденафила Было показано, что силденафил расширяет эпикардиальные коронарные артерии у пациентов с ишемической болезнью сердца и у пациентов с нормальными коронарными артериями, которые имеют факторы риска ИБС, и было показано, что он улучшает функцию эндотелия при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая легочную гипертензию и сердечная недостаточность. Ингибируя ФДЭ-5, фермент, который метаболизирует циклический гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ), силденафил усиливает опосредованную ц-ГМФ релаксацию и ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Ингибирование рецепторов ФДЭ-5 силденафилом избирательно улучшает функцию эндотелия эпикардиальных артерий; а у пациентов с тяжелой ИБС силденафил улучшает резерв коронарного кровотока. Основываясь на этих свойствах, мы предполагаем, что ингибирование ФДЭ-5 улучшит функцию эндотелия у реципиентов трансплантата и отсрочит или предотвратит начало васкулопатии.

Цели исследования

Для определения влияния силденафила на функцию эндотелия у реципиентов трансплантата сердца:

1. Измерение изменения эластичности лучевой артерии у реципиентов HTx до и после терапии силденафилом.
2. Измерение изменения количества эндотелиальных клеток-предшественников до и после терапии силденафилом

Дизайн исследования Обзор дизайна исследования Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 16-недельное перекрестное пилотное исследование, спланированное для оценки влияния перорального приема силденафила в дозе 20 мг три раза в день на эластичность мелких артерий (SAE) и эндотелиальные клетки у реципиентов трансплантата сердца.

Субъекты будут иметь до рандомизации и после лечения измерения эластичности периферических артерий и эндотелиальных клеток-предшественников. Посещения будут происходить через 0, 4, 8, 12 и 16 недель. Графическое представление исследования показано ниже.