Inhibition de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) chez les receveurs de greffe cardiaque

Contexte et importance Aux États-Unis, l'insuffisance cardiaque est une épidémie qui touche 5 700 000 personnes, dont environ 100 000 à 200 000 souffrent d'insuffisance cardiaque en phase terminale. La transplantation cardiaque est devenue le traitement définitif pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque en phase terminale.

La vasculopathie d'allogreffe cardiaque (CAV) est la principale limite à la longévité après une greffe cardiaque (HTx) et il n'existe actuellement aucun traitement efficace. Elle affecte jusqu'à 45 % des receveurs de greffe au cours de la quatrième année suivant la transplantation et est détectable par échographie intravasculaire chez jusqu'à 75 % à un an. Les tentatives de prévention de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque en modifiant les facteurs de risque traditionnels tels que la dyslipidémie et l'hypertension n'ont entraîné que de modestes améliorations des résultats après la greffe. L'efficacité de ces mesures préventives a été limitée par la nature multifactorielle du processus et l'influence de facteurs de risque non traditionnels et moins bien définis tels que la réponse immunitaire, le mode de mort cérébrale du donneur et l'infection à cytomégalovirus.

Les facteurs de risque traditionnels et non traditionnels partagent une voie finale commune, qui est la lésion endothéliale et la dysfonction endothéliale subséquente.

La dysfonction endothéliale a été bien décrite comme un précurseur de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque chez les receveurs de greffe cardiaque. Alors que la dysfonction endothéliale fait partie intégrante du développement du CAV et l'une des premières manifestations, il n'a pas encore été démontré que le ciblage de la dysfonction endothéliale retarde ou prévient l'apparition de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque. Ainsi, cette étude vise à déterminer si le sildénafil à court terme, lorsqu'il est administré au cours des 3 premières années après la greffe, améliore la fonction endothéliale chez les receveurs de greffe cardiaque et pourrait ainsi prévenir ou retarder la vasculopathie d'allogreffe cardiaque (CAV).

Justification de l'utilisation du sildénafil Il a été démontré que le sildénafil dilate les artères coronaires épicardiques chez les patients atteints de maladie coronarienne et chez ceux dont les artères coronaires sont normales et qui présentent des facteurs de risque de coronaropathie et il a été démontré qu'il améliore la fonction endothéliale dans diverses maladies cardiovasculaires, notamment l'hypertension pulmonaire et insuffisance cardiaque. En inhibant la PDE-5, une enzyme qui métabolise le monophosphate de guanosine cyclique (c-GMP), le sildénafil améliore la relaxation induite par le c-GMP et inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. L'inhibition des récepteurs PDE-5 avec le sildénafil semble améliorer sélectivement la fonction endothéliale des artères épicardiques ; et chez les patients atteints de coronaropathie sévère, il a été démontré que le sildénafil améliore la réserve de flux coronaire. Sur la base de ces propriétés, nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de la PDE-5 améliorera la fonction endothéliale chez les receveurs de greffe et retardera ou empêchera l'apparition de la vasculopathie.

Objectifs de l'étude

Déterminer l'effet du sildénafil sur la fonction endothéliale chez les receveurs de transplantation cardiaque en :

1. Mesure de la variation de l'élasticité de l'artère radiale chez les receveurs de HTx avant et après le traitement au sildénafil.
2. Mesurer le changement du nombre de cellules progénitrices endothéliales avant et après le traitement par Sildenafil

Conception de l'étude Présentation de la conception de l'étude Il s'agit d'une étude pilote randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 16 semaines, conçue pour évaluer l'effet du sildénafil oral 20 mg t.i.d., sur l'élasticité des petites artères (SAE) et les cellules endothéliales chez les greffés cardiaques.

Les sujets auront des mesures pré-randomisation et post-traitement de l'élasticité de l'artère périphérique et des cellules progénitrices endothéliales. Les visites auront lieu à 0, 4, 8, 12 et 16 semaines. Une présentation graphique de l'étude est présentée ci-dessous.