Inhibición de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) en receptores de trasplante de corazón

Antecedentes y significado En los Estados Unidos, la insuficiencia cardiaca es una epidemia que afecta a 5.700.000 personas, de las cuales se estima que entre 100.000 y 200.000 padecen insuficiencia cardiaca terminal. El trasplante cardíaco se ha convertido en la terapia definitiva para los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal.

La vasculopatía del injerto cardíaco (CAV) es la principal limitación para la longevidad después del trasplante de corazón (TxC) y actualmente no existen tratamientos efectivos. Afecta hasta al 45 % de los receptores de trasplante en el cuarto año posterior al trasplante y es detectable en la ecografía intravascular hasta en el 75 % al año. Los intentos de prevenir la vasculopatía del injerto cardíaco mediante la modificación de los factores de riesgo tradicionales, como la dislipidemia y la hipertensión, han dado como resultado mejoras modestas en los resultados después del trasplante. La eficacia de estas medidas preventivas se ha visto limitada por la naturaleza multifactorial del proceso y la influencia de factores de riesgo no tradicionales y menos definidos como la respuesta inmune, el modo de muerte cerebral del donante y la infección por citomegalovirus.

Tanto los factores de riesgo tradicionales como los no tradicionales comparten una vía final común, que es la lesión endotelial y la subsiguiente disfunción endotelial.

La disfunción endotelial ha sido bien descrita como un precursor de la vasculopatía del aloinjerto cardíaco en receptores de trasplante cardíaco. Si bien la disfunción endotelial es una parte integral del desarrollo de la CAV y una de las manifestaciones más tempranas, aún no se ha demostrado que el tratamiento de la disfunción endotelial retrase o prevenga la aparición de la vasculopatía del injerto cardíaco. Por lo tanto, este estudio busca determinar si el sildenafil a corto plazo, cuando se administra durante los primeros 3 años después del trasplante, mejora la función endotelial en los receptores de trasplante cardíaco y, por lo tanto, podría prevenir o retrasar la vasculopatía del injerto cardíaco (CAV).

Justificación para el uso de sildenafil Se ha demostrado que sildenafil dilata las arterias coronarias epicárdicas en pacientes con arteriopatía coronaria y en aquellos con arterias coronarias normales que tienen factores de riesgo de CAD y se ha demostrado que mejora la función endotelial en una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión pulmonar y insuficiencia cardiaca. Al inhibir la PDE-5, una enzima que metaboliza el monofosfato de guanosina cíclico (c-GMP), el sildenafil mejora la relajación mediada por c-GMP e inhibe la proliferación de células del músculo liso vascular. La inhibición de los receptores de PDE-5 con sildenafil parece mejorar selectivamente la función endotelial de las arterias epicárdicas; y en pacientes con CAD grave, se ha demostrado que el sildenafilo mejora la reserva de flujo coronario. Con base en estas propiedades, planteamos la hipótesis de que la inhibición de la PDE-5 mejorará la función endotelial en los receptores de trasplantes y retrasará o evitará la aparición de vasculopatía.

Objetivos del estudio

Determinar el efecto de Sildenafil sobre la función endotelial en receptores de trasplante cardíaco mediante:

1. Medición del cambio en la elasticidad de la arteria radial en receptores de HTx antes y después de la terapia con Sildenafil.
2. Medición del cambio en el número de células progenitoras endoteliales antes y después de la terapia con Sildenafil

Diseño del estudio Descripción general del diseño del estudio Este es un estudio piloto de diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, para evaluar el efecto de 20 mg de sildenafilo oral tres veces al día, sobre la elasticidad de las arterias pequeñas (SAE) y las células endoteliales en receptores de trasplante de corazón.

A los sujetos se les realizarán mediciones previas a la aleatorización y posteriores al tratamiento de la elasticidad arterial periférica y las células progenitoras endoteliales. Las visitas se realizarán a las 0, 4, 8, 12 y 16 semanas. A continuación se muestra una presentación gráfica del estudio.