Fosfodiesterase-5 (PDE-5)-hemming hos hjertetransplantasjonsmottakere

Bakgrunn og betydning I USA er hjertesvikt en epidemi som rammer 5 700 000 mennesker, hvorav anslagsvis 100 000 til 200 000 lider av hjertesvikt i sluttstadiet. Hjertetransplantasjon har dukket opp som den definitive terapien for pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet.

Kardial allograft vaskulopati (CAV) er den største begrensningen for lang levetid etter hjertetransplantasjon (HTx), og for tiden finnes det ingen effektive behandlinger. Det påvirker opptil 45 % av transplantasjonsmottakerne innen år fire etter transplantasjon og kan påvises på intravaskulær ultralyd hos opptil 75 % etter ett år. Forsøk på å forhindre kardial allograft vaskulopati ved å modifisere tradisjonelle risikofaktorer som dyslipidemi og hypertensjon har kun resultert i beskjedne forbedringer i utfall etter transplantasjon. Effekten av disse forebyggende tiltakene har vært begrenset av prosessens multifaktorielle natur og påvirkningen av utradisjonelle, mindre veldefinerte risikofaktorer som immunrespons, hjernedød hos giveren og cytomegalovirusinfeksjon.

Både tradisjonelle og ikke-tradisjonelle risikofaktorer deler en felles siste vei, som er endotelskade og påfølgende endotelial dysfunksjon.

Endotelial dysfunksjon har blitt godt beskrevet som en forløper til kardial allograft vaskulopati hos hjertetransplanterte mottakere. Mens endoteldysfunksjon er en integrert del av utviklingen av CAV og en av de tidligste manifestasjonene, har det ennå ikke blitt påvist at målretting av endoteldysfunksjon forsinker eller forhindrer utbruddet av kardial allograft vaskulopati. Derfor søker denne studien å fastslå om kortvarig sildenafil, når det administreres i løpet av de første 3 årene etter transplantasjon, forbedrer endotelfunksjonen hos hjertetransplanterte og derved kan forhindre eller forsinke kardial allograft vaskulopati (CAV).

Begrunnelse for bruk av sildenafil Sildenafil har vist seg å utvide epikardiale koronararterier hos pasienter med koronararteriesykdom og hos de med normale koronararterier som har risikofaktorer for CAD og har vist seg å forbedre endotelfunksjonen ved en rekke kardiovaskulære sykdommer, inkludert pulmonal hypertensjon og hjertefeil. Ved å hemme PDE-5, et enzym som metaboliserer syklisk guanosinmonofosfat (c-GMP), øker sildenafil c-GMP-mediert avslapning og hemmer spredning av vaskulære glatte muskelceller. Hemming av PDE-5-reseptorer med sildenafil ser ut til å selektivt forbedre endotelfunksjonen til epikardiale arterier; og hos pasienter med alvorlig CAD har sildenafil vist seg å forbedre koronarstrømningsreserven. Basert på disse egenskapene antar vi at PDE-5-hemming vil forbedre endotelfunksjonen hos transplanterte mottakere og forsinke eller forhindre utbruddet av vaskulopati

Studiemål

For å bestemme effekten av Sildenafil på endotelfunksjonen hos hjertetransplanterte ved:

1. Måling av endring i radial arterie-elastisitet hos HTx-mottakere før og etter Sildenafil-behandling.
2. Måling av endring i antall endotelceller før og etter Sildenafil-behandling

Studiedesign Oversikt over studiedesign Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert 16 ukers crossover-designet pilotstudie for å evaluere effekten av oral sildenafil 20mg t.i.d, på små arterieelastisitet (SAE) og endotelceller hos hjertetransplanterte.

Forsøkspersonene vil ha pre-randomisering og etterbehandlingsmålinger av perifer arterie-elastisitet og endotel-progenitorceller. Besøk vil finne sted etter 0, 4, 8, 12 og 16 uker. En grafisk presentasjon av studien er vist nedenfor.