Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Hemmung bei Herztransplantatempfängern

Hintergrund und Bedeutung In den Vereinigten Staaten ist Herzinsuffizienz eine Epidemie, von der 5.700.000 Menschen betroffen sind, von denen schätzungsweise 100.000 bis 200.000 an einer Herzinsuffizienz im Endstadium leiden. Die Herztransplantation hat sich zur endgültigen Therapie für Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium entwickelt.

Kardiale Allograft-Vaskulopathie (CAV) ist die Haupteinschränkung der Langlebigkeit nach einer Herztransplantation (HTx), und derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen. Es betrifft bis zu 45 % der Transplantatempfänger im vierten Jahr nach der Transplantation und ist nach einem Jahr bei bis zu 75 % im intravaskulären Ultraschall nachweisbar. Versuche, eine kardiale Allotransplantat-Vaskulopathie durch Modifizierung traditioneller Risikofaktoren wie Dyslipidämie und Bluthochdruck zu verhindern, haben nur zu bescheidenen Verbesserungen der Ergebnisse nach der Transplantation geführt. Die Wirksamkeit dieser vorbeugenden Maßnahmen wurde durch die multifaktorielle Natur des Prozesses und den Einfluss nicht traditioneller, weniger gut definierter Risikofaktoren wie Immunantwort, Art des Hirntods des Spenders und Cytomegalovirus-Infektion begrenzt.

Sowohl traditionelle als auch nicht-traditionelle Risikofaktoren haben einen gemeinsamen Endweg, nämlich Endothelverletzung und nachfolgende endotheliale Dysfunktion.

Die endotheliale Dysfunktion ist als Vorläufer der kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie bei Empfängern von Herztransplantaten gut beschrieben worden. Während die endotheliale Dysfunktion ein integraler Bestandteil der Entwicklung von CAV und eine der frühesten Manifestationen ist, wurde noch nicht gezeigt, dass die Bekämpfung der endothelialen Dysfunktion den Beginn einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie verzögert oder verhindert. Daher versucht diese Studie zu bestimmen, ob Sildenafil kurzfristig verabreicht wird, wenn es während der ersten 3 Jahre nach der Transplantation verabreicht wird, die Endothelfunktion bei Herztransplantatempfängern verbessert und dadurch die kardiale Allograft-Vaskulopathie (CAV) verhindern oder verzögern könnte.

Gründe für die Anwendung von Sildenafil Sildenafil erweitert nachweislich epikardiale Koronararterien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei Patienten mit normalen Koronararterien, die Risikofaktoren für KHK aufweisen, und verbessert nachweislich die Endothelfunktion bei einer Vielzahl von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich pulmonaler Hypertonie und Herzinsuffizienz. Durch die Hemmung von PDE-5, einem Enzym, das zyklisches Guanosinmonophosphat (c-GMP) metabolisiert, verstärkt Sildenafil die c-GMP-vermittelte Entspannung und hemmt die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Die Hemmung von PDE-5-Rezeptoren mit Sildenafil scheint die Endothelfunktion der Epikardarterien selektiv zu verbessern; und bei Patienten mit schwerer KHK verbessert Sildenafil nachweislich die koronare Flussreserve. Basierend auf diesen Eigenschaften stellen wir die Hypothese auf, dass die Hemmung von PDE-5 die Endothelfunktion bei Transplantatempfängern verbessern und den Beginn einer Vaskulopathie verzögern oder verhindern wird

Lernziele

Bestimmung der Wirkung von Sildenafil auf die Endothelfunktion bei Empfängern von Herztransplantaten durch:

1. Messung der Veränderung der Elastizität der Radialarterie bei HTx-Empfängern vor und nach der Sildenafil-Therapie.
2. Messung der Veränderung der Anzahl der endothelialen Vorläuferzellen vor und nach der Sildenafil-Therapie

Studiendesign Überblick über das Studiendesign Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 16-wöchige Crossover-Pilotstudie zur Bewertung der Wirkung von oralem Sildenafil 20 mg 3-mal täglich auf die Elastizität der kleinen Arterien (SAE) und Endothelzellen bei Herztransplantatempfängern.

Bei den Probanden werden vor der Randomisierung und nach der Behandlung Messungen der Elastizität der peripheren Arterien und der endothelialen Vorläuferzellen durchgeführt. Besuche finden nach 0, 4, 8, 12 und 16 Wochen statt. Eine grafische Darstellung der Studie ist unten dargestellt.