Inibizione della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) nei destinatari del trapianto di cuore

Contesto e significato Negli Stati Uniti, l'insufficienza cardiaca è un'epidemia che colpisce 5.700.000 persone, di cui si stima che da 100.000 a 200.000 soffrano di insufficienza cardiaca allo stadio terminale. Il trapianto cardiaco è emerso come la terapia definitiva per i pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale.

La vasculopatia cardiaca allotrapianto (CAV) è la principale limitazione alla longevità dopo il trapianto di cuore (HTx) e attualmente non esistono trattamenti efficaci. Colpisce fino al 45% dei riceventi di trapianto entro il quarto anno dopo il trapianto ed è rilevabile all'ecografia intravascolare fino al 75% a un anno. I tentativi di prevenire la vasculopatia cardiaca da allotrapianto modificando i tradizionali fattori di rischio come la dislipidemia e l'ipertensione hanno portato solo a modesti miglioramenti nei risultati dopo il trapianto. L'efficacia di queste misure preventive è stata limitata dalla natura multifattoriale del processo e dall'influenza di fattori di rischio non tradizionali e meno ben definiti come la risposta immunitaria, la modalità di morte cerebrale del donatore e l'infezione da citomegalovirus.

Entrambi i fattori di rischio tradizionali e non tradizionali condividono un percorso finale comune, che è la lesione endoteliale e la successiva disfunzione endoteliale.

La disfunzione endoteliale è stata ben descritta come un precursore della vasculopatia dell'allotrapianto cardiaco nei riceventi di trapianto cardiaco. Sebbene la disfunzione endoteliale sia parte integrante dello sviluppo della CAV e una delle prime manifestazioni, non è stato ancora dimostrato che il targeting della disfunzione endoteliale ritardi o prevenga l'insorgenza della vasculopatia cardiaca da allotrapianto. Pertanto questo studio cerca di determinare se il sildenafil a breve termine, quando somministrato durante i primi 3 anni dopo il trapianto, migliora la funzione endoteliale nei riceventi di trapianto di cuore e quindi potrebbe prevenire o ritardare la vasculopatia cardiaca allotrapianto (CAV).

Razionale per l'uso del sildenafil Il sildenafil ha dimostrato di dilatare le arterie coronarie epicardiche in pazienti con malattia coronarica e in quelli con arterie coronarie normali che hanno fattori di rischio per CAD ed è stato dimostrato che migliora la funzione endoteliale in una varietà di malattie cardiovascolari tra cui ipertensione polmonare e insufficienza cardiaca. Inibendo la PDE-5, un enzima che metabolizza il guanosina monofosfato ciclico (c-GMP), il sildenafil migliora il rilassamento mediato da c-GMP e inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. L'inibizione dei recettori PDE-5 con sildenafil sembra migliorare selettivamente la funzione endoteliale delle arterie epicardiche; e nei pazienti con CAD grave, il sildenafil ha dimostrato di migliorare la riserva di flusso coronarico. Sulla base di queste proprietà, ipotizziamo che l'inibizione della PDE-5 migliorerà la funzione endoteliale nei riceventi del trapianto e ritarderà o impedirà l'insorgenza della vasculopatia

Obiettivi di studio

Per determinare l'effetto del sildenafil sulla funzione endoteliale nei riceventi di trapianto cardiaco mediante:

1. Misurazione del cambiamento nell'elasticità dell'arteria radiale nei destinatari di HTx prima e dopo la terapia con Sildenafil.
2. Misurazione del cambiamento nel numero di cellule progenitrici endoteliali prima e dopo la terapia con Sildenafil

Disegno dello studio Panoramica del disegno dello studio Si tratta di uno studio pilota di 16 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l'effetto del sildenafil orale 20 mg tre volte al giorno, sull'elasticità delle piccole arterie (SAE) e sulle cellule endoteliali nei riceventi di trapianto di cuore.

I soggetti avranno misurazioni pre-randomizzazione e post trattamento dell'elasticità dell'arteria periferica e delle cellule progenitrici endoteliali Le visite avverranno a 0, 4, 8, 12 e 16 settimane. Di seguito è riportata una presentazione grafica dello studio.