Hamowanie fosfodiesterazy-5 (PDE-5) u biorców przeszczepu serca

Tło i znaczenie W Stanach Zjednoczonych niewydolność serca jest epidemią dotykającą 5 700 000 osób, z których szacunkowo od 100 000 do 200 000 cierpi na schyłkową niewydolność serca. Przeszczep serca stał się ostateczną metodą leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca.

Waskulopatia alloprzeszczepu serca (CAV) jest głównym ograniczeniem długowieczności po przeszczepie serca (HTx) i obecnie nie ma skutecznych metod leczenia. Dotyka do 45% biorców przeszczepów do czwartego roku po przeszczepie i jest wykrywalny w ultrasonografii wewnątrznaczyniowej u nawet 75% po roku. Próby zapobiegania waskulopatii alloprzeszczepu serca poprzez modyfikację tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak dyslipidemia i nadciśnienie, przyniosły jedynie niewielką poprawę wyników po przeszczepie. Skuteczność tych środków zapobiegawczych została ograniczona przez wieloczynnikowy charakter procesu i wpływ nietradycyjnych, gorzej zdefiniowanych czynników ryzyka, takich jak odpowiedź immunologiczna, sposób śmierci mózgu dawcy i zakażenie wirusem cytomegalii.

Zarówno tradycyjne, jak i nietradycyjne czynniki ryzyka mają wspólną końcową ścieżkę, którą jest uszkodzenie śródbłonka i późniejsza dysfunkcja śródbłonka.

Dysfunkcja śródbłonka została dobrze opisana jako prekursor waskulopatii alloprzeszczepu serca u biorców przeszczepu serca. Chociaż dysfunkcja śródbłonka jest integralną częścią rozwoju CAV i jedną z najwcześniejszych manifestacji, nie wykazano jeszcze, że celowanie w dysfunkcję śródbłonka opóźnia lub zapobiega wystąpieniu waskulopatii alloprzeszczepu serca. W związku z tym niniejsze badanie ma na celu ustalenie, czy krótkoterminowy syldenafil podawany w ciągu pierwszych 3 lat po przeszczepie poprawia funkcję śródbłonka u biorców przeszczepu serca, a tym samym może zapobiegać lub opóźniać waskulopatię alloprzeszczepu serca (CAV).

Uzasadnienie stosowania syldenafilu Wykazano, że syldenafil rozszerza nasierdziowe tętnice wieńcowe u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz u pacjentów z prawidłowymi tętnicami wieńcowymi, u których występują czynniki ryzyka choroby wieńcowej, a także poprawia funkcję śródbłonka w różnych chorobach układu krążenia, w tym nadciśnieniu płucnym i niewydolność serca. Poprzez hamowanie PDE-5, enzymu metabolizującego cykliczny monofosforan guanozyny (c-GMP), syldenafil nasila relaksację za pośrednictwem c-GMP i hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Wydaje się, że hamowanie receptorów PDE-5 przez syldenafil selektywnie poprawia czynność śródbłonka tętnic nasierdziowych; au pacjentów z ciężką CAD wykazano, że syldenafil poprawia rezerwę przepływu wieńcowego. Na podstawie tych właściwości stawiamy hipotezę, że hamowanie PDE-5 poprawi funkcję śródbłonka u biorców przeszczepów i opóźni lub zapobiegnie wystąpieniu waskulopatii

Cele studiów

Aby określić wpływ syldenafilu na czynność śródbłonka u biorców przeszczepu serca poprzez:

1. Pomiar zmiany elastyczności tętnicy promieniowej u biorców HTx przed i po terapii sildenafilem.
2. Pomiar zmiany liczby komórek progenitorowych śródbłonka przed i po terapii sildenafilem

Projekt badania Omówienie projektu badania Jest to 16-tygodniowe badanie pilotażowe z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, mające na celu ocenę wpływu syldenafilu podawanego doustnie w dawce 20 mg trzy razy na dobę na elastyczność małych tętnic (SAE) i komórki śródbłonka u biorców przeszczepu serca.

Pacjenci będą mieli przed randomizacją i po leczeniu pomiary elastyczności tętnic obwodowych i komórek progenitorowych śródbłonka. Wizyty będą miały miejsce w 0, 4, 8, 12 i 16 tygodniu. Poniżej przedstawiono graficzną prezentację badania.