Vaiheen 1/2 tutkimus enasidenibistä (AG-221) aikuisilla, joilla on pitkälle edennyt hematologinen pahanlaatuisuus ja isositraattidehydrogenaasin isoformi 2 (IDH2) mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kohteen on oltava vähintään 18-vuotias.
2. Koehenkilöillä on oltava pitkälle edennyt hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien:

Vaihe 1/ Annoksen nostaminen:

1. Akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan;

   • Tauti, joka on refraktaarinen tai uusiutunut (määritelty > 5 %:n blastien uudelleen ilmaantumiseksi luuytimeen).
   • Hoitamaton AML, joka on vähintään 60-vuotias ja jota ei voida hakea tavanomaiseen hoitoon iän, suorituskyvyn ja/tai haitallisten riskitekijöiden vuoksi, hoitavan lääkärin mukaan ja Medical Monitorin suostumuksella;

2. Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi WHO:n luokituksen mukaan refraktaarisella anemialla, johon liittyy ylimääräisiä blasteja (RAEB-1 tai RAEB-2), tai tarkistetun kansainvälisen prognostisen pisteytysjärjestelmän (IPSS-R) mukaan korkean riskin, joka on toistuva tai refraktaarinen tai kohde ei siedä vakiintunutta hoitoa, jonka tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä heidän tilalleen (eli henkilöt eivät saa olla ehdokkaita hoito-ohjelmiin, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä), hoitavan lääkärin mukaan ja Medical Monitorin hyväksynnällä.

   Vaihe 1/Osa 1 laajennus:

   Käsivarsi 1: Relapsoitunut tai refraktorinen AML ja ikä vähintään 60 vuotta tai mikä tahansa AML-potilas iästä riippumatta, joka on uusiutunut luuytimensiirron (BMT) jälkeen.

   Käsivarsi 2: Relapsoitunut tai refraktorinen AML ja ikä <60 vuotta, pois lukien AML-potilaat, joilla on uusiutunut BMT:n jälkeen.

   Käsivarsi 3: Hoitamaton AML ja ikä vähintään 60 vuotta, mikä heikentää hoidon kemoterapian tasoa.

   Käsivarsi 4: isositraattidehydrogenaasiproteiini, 2 (IDH2) -mutatoidut pitkälle edenneet hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka eivät sovellu käsiin 1–3.

   Vaihe 2:

   AML:n diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti ja sairaus uusiutuneena tai refraktaarisena, kuten määritellään:

   • Koehenkilöt, jotka uusiutuvat allogeenisen transplantaation jälkeen;
   • Koehenkilöt toisessa tai myöhemmin uusiutumassa;
   • Potilaat, jotka eivät ole alttiita alkuinduktio- tai uudelleeninduktiohoidolle
   • Potilaat, jotka uusiutuvat yhden vuoden sisällä aloitushoidosta, lukuun ottamatta potilaat, joiden riski on suotuisa National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeiden mukaisesti. Suotuisan riskin sytogenetiikka: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Koehenkilöillä on oltava dokumentoitu IDH2-geenimutaatiosairaus:

   • Kohteilla, jotka ovat annoksen korotusvaiheessa ja osan 1 laajennusvaiheessa, IDH2-mutaatio voi perustua paikalliseen arviointiin. (Keskitetty testaus suoritetaan takautuvasti.)
   • Tutkimuksen vaiheen 2 osassa olevilta koehenkilöiltä vaaditaan luuytimen aspiraatin ja perifeerisen veren IDH2-mutaation keskustestaus seulonnan aikana kelpoisuuden varmistamiseksi.

4. Tutkittavien on voitava ottaa sarja luuydinnäytteet, perifeerinen verinäyte ja virtsanäytteet tutkimuksen aikana.

   • AML:n tai MDS:n diagnoosi ja arviointi tehdään luuytimen aspiraatiolla ja/tai biopsialla. Jos aspiraattia ei saada (eli "kuivahana"), diagnoosi voidaan tehdä ydinbiopsiasta.

   • Kaikilta koehenkilöiltä vaaditaan seulonta luuytimen aspiraatti- ja ääreisverinäytteitä. Luuydinbiopsia on otettava, jos riittävä aspiraatio ei ole saavutettavissa, ellei:

     • Luuytimen aspiraatti ja biopsia suoritettiin osana normaalia hoitoa 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; ja
     • Luuytimen aspiraatin, biopsian ja värjäytyneen perifeerisen veren näytteet ovat saatavilla sekä paikallisille että keskuspatologian arvioijille; ja
     • Luuytimen aspiraattinäyte, joka on otettu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, on lähetetty sytogeneettiseen analyysiin.
5. Tutkittavien on voitava ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen sellaisen kohteen puolesta, joka ei muutoin pysty antamaan tietoista suostumusta, jos sivusto ja/tai sivustot Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) hyväksyy sen ja hyväksyy ne.
6. Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytilan (PS) 0–2.
7. Verihiutalemäärä ≥ 20 000/μL (transfuusiot tämän tason saavuttamiseksi ovat sallittuja). Potilaat, joiden verihiutaleiden perustaso on < 20 000/μl taustalla olevan pahanlaatuisuuden vuoksi, voivat saada Medical Monitor -hyväksynnän.

8. Koehenkilöillä on oltava riittävä maksan toiminta, mistä on osoituksena:

   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan Gilbertin taudista, UGT1A1:n geenimutaatiosta tai leukeemisesta elimestä, Medical Monitorin hyväksynnän jälkeen;
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3,0 × ULN, ellei sen katsota johtuvan leukeemisesta elimestä.

9. Koehenkilöillä on oltava riittävä munuaisten toiminta, mistä on osoituksena:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 × ULN TAI

   • Kreatiniinipuhdistuma yli 40 ml/min perustuen Cockroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden (GFR) arvioon: (140 - Ikä) x (paino kg) x (0,85, jos nainen) / 72 x seerumin kreatiniini

10. Koehenkilöt on toiputtava kaikista kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista, jotka ovat aiheutuneet aiemmasta leikkauksesta, sädehoidosta tai muusta syövän hoitoon tarkoitetusta terapiasta. (Kohteet, joilla on jäännösaste 1 toksisuutta, esimerkiksi asteen 1 perifeerinen neuropatia tai jäännöskaljuus, ovat sallittuja Medical Monitorin suostumuksella)
11. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on suostuttava lääkinnällisesti valvotun raskaustestin tekemiseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti tehdään seulonnan yhteydessä (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen antopäivänä ja vahvistetaan negatiiviseksi ennen annostelua ja päivänä 1 ennen annostelua kaikissa myöhemmissä jaksoissa.
12. Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. Koehenkilöt, joilla on lisääntymispotentiaalia, määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole kuukautisia ollenkaan) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (ts. kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana). Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten ja heidän lisääntymiskykyisten kumppaniensa on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta, tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan ( naaraat ja miehet) viimeisen AG-221-annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmäksi (esim. synteettiset kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi.
13. Pystyy noudattamaan opintokäyntien aikataulua (eli klinikkakäynnit tutkimuskohteissa ovat pakollisia, ellei tietyn opintokäynnin kohdalla toisin mainita) ja muita protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joille on tehty hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 60 päivän sisällä ensimmäisestä AG-221-annoksesta, tai potilaat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulonnan aikana tai joilla on kliinisesti merkittävä graft-versus-host -tauti (GVHD). (Vakaan annoksen suun kautta otettavia steroideja GVHD:n jälkeen ja/tai paikallisia steroideja jatkuvassa ihon GVHD:ssä sallitaan Medical Monitorin hyväksynnällä.)
2. Koehenkilöt, jotka saivat systeemistä syöpähoitoa tai sädehoitoa < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antopäivää. (Hydroksiurea on sallittu enintään 28 päivää AG-221:n aloittamisen jälkeen perifeeristen leukeemisten blastien hallintaan potilailla, joiden valkosolujen määrä on > 30 000/μL, sekä ennen rekisteröintiä).
3. Koehenkilöt, jotka saivat pienimolekyylistä tutkimusainetta < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antopäivää. Lisäksi ensimmäistä AG-221-annosta ei pitäisi antaa ennen kuin tutkimusaineen puoliintumisaika ≥ 5 on kulunut.
4. Koehenkilöt, jotka käyttävät seuraavia herkkiä sytokromi P450 (CYP) -substraattilääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen alue, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei niitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua: paklitakseli (CYP2C8) varfariini, fenytoiini (CYP2C9) ), S-mefenytoiini (CYP2C19), tioridatsiini (CYP2D6), teofylliini ja titsanidiini (CYP1A2).
5. Koehenkilöt, jotka käyttävät P-glykoproteiinia (P-gp) ja rintasyöpäresistenttiä proteiinia (BCRP) kuljettajalle herkkiä substraatteja digoksiinia ja rosuvastatiinia, tulee sulkea pois tutkimuksesta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.
6. Potilaat, joille on saatavilla mahdollisesti parantavaa syövän hoitoa.
7. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
8. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen vakava infektio, joka vaati anti-infektiivistä hoitoa tai joilla oli selittämätön kuume > 38,5 °C seulontakäyntien aikana tai ensimmäisenä tutkimuslääkkeen antopäivänä (tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on kasvainkuume, voidaan ottaa mukaan).
9. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin AG-221:n aineosalle.
10. Koehenkilöt, joilla on New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % kaikukardiogrammissa (ECHO) tai moniporttikuvauksessa (MUGA) noin 28 päivän sisällä syklistä 1, päivä 1 (C1D1).
11. Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana seulonnasta.
12. Potilaat, joilla on hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine [BP] > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) seulonnassa jätetään pois. Potilaat, jotka tarvitsevat kahta tai useampaa lääkettä verenpainetaudin hallitsemiseksi, voivat saada Medical Monitorin hyväksynnän.
13. Potilaat, joiden tiedetään olevan epävakaa tai hallitsematon angina pectoris.
14. Potilaat, joilla tiedetään olevan vakavia ja/tai hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä.
15. Potilaat, joiden sykekorjattu QT-aika (QTc) on ≥ 450 ms tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä suvussa).
16. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, ellei niitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.
17. Potilaat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti B- tai C-infektio.
18. Koehenkilöt, joilla on jokin muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä tai osallistua tutkimukseen.
19. Potilaat, joilla on tunnettu dysfagia, lyhytsuolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä maha-suolikanavasta.
20. Potilaat, joilla on kliinisiä oireita, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermoston (CNS) leukemiaan tai tunnettuun keskushermoston leukemiaan.
21. Potilaat, joilla on välittömästi hengenvaarallisia, vakavia leukemian komplikaatioita, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio.
22. Vain tutkimuksen vaiheen 2 osassa koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa isositraattidehydrogenaasin (IDH) estäjällä.