Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie fazy 1/2 enasidenibu (AG-221) u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi z mutacją izoformy 2 (IDH2) dehydrogenazy izocytrynianowej

8 lutego 2024 zaktualizowane przez: Celgene

Wieloośrodkowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 1/2, zwiększania dawki i rozszerzania, bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności klinicznej AG-221 podawanego doustnie pacjentom z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi z mutacją IDH2

Główne cele fazy 1 zwiększania dawki/rozszerzenia części 1 to:

  • Ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia enasidenibem podawanym w sposób ciągły jako pojedynczy środek doustnie w dniach od 1 do 28 28-dniowego cyklu u uczestników z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi.
  • Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) lub maksymalnej dawki podawanej (MAD) i/lub zalecanej dawki fazy 2 (RP2D) enazydenibu u uczestników z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi.

Głównym celem Fazy 2 jest:

• Ocena skuteczności enasidenibu w leczeniu uczestników z nawracającą lub oporną (R/R) ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją IDH2.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

345

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Bordeaux, Francja, 33076
        • Local Institution - 202
      • Paris, Francja, 75010
        • Local Institution - 204
      • Pessac, Francja, 33604
        • Local Institution - 203
      • Toulouse, Francja, 31059
        • Local Institution - 205
      • Villejuif, Francja, 94805
        • Local Institution - 201
  • Stany Zjednoczone
    • California
      • Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010-301
        • City of Hope
      • Stanford, California, Stany Zjednoczone, 94305
        • Stanford Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stany Zjednoczone, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Stany Zjednoczone, 33136
        • University of Miami Sylvester Cancer Center
      • Sarasota, Florida, Stany Zjednoczone, 34232
        • Florida Cancer Specialists
      • Tampa, Florida, Stany Zjednoczone, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60611-3008
        • Northwestern University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02117
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
        • Dana-Farber/Mass General Brigham Cancer Care, Inc
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Cornell University Weill Medical College
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - NYC
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Gahanna, Ohio, Stany Zjednoczone, 43230
        • Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97239
        • Oregon Health and Science University OHSU
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute Drug Development Unit
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stany Zjednoczone, 75390-85520
        • UT Southwestern Medical Center at Dallas
      • Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Uczestnik musi mieć co najmniej 18 lat.
  2. Pacjenci muszą mieć zaawansowany nowotwór hematologiczny, w tym:

Faza 1 / Zwiększanie dawki:

  1. Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO);

    • Choroba oporna na leczenie lub nawracająca (zdefiniowana jako ponowne pojawienie się > 5% blastów w szpiku kostnym).
    • nieleczona AML w wieku co najmniej 60 lat i niekwalifikująca się do standardowej terapii ze względu na wiek, stan sprawności i/lub niekorzystne czynniki ryzyka, zgodnie z opinią lekarza prowadzącego i za zgodą monitora medycznego;

  2. Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) według klasyfikacji WHO z niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB-1 lub RAEB-2) lub uznaną za niedokrwistość wysokiego ryzyka według Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), czyli nawracającą lub oporną na leczenie lub pacjent nie toleruje ustalonej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w jego stanie (tj. pacjenci nie mogą być kandydatami do schematów, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne), zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego i za zgodą monitora medycznego.

    Faza 1/Część 1 Ekspansja:

    Ramię 1: Nawrotowa lub oporna na leczenie AML i wiek co najmniej 60 lat lub każdy pacjent z AML niezależnie od wieku, u którego doszło do nawrotu po przeszczepie szpiku kostnego (BMT).

    Ramię 2: Nawracająca lub oporna na leczenie AML i wiek <60 lat, z wyłączeniem pacjentów z AML, u których doszło do nawrotu po BMT.

    Ramię 3: Nieleczona AML i wiek co najmniej 60 lat, które obniżają standard chemioterapii.

    Grupa 4: Białko dehydrogenazy izocytrynianowej, zaawansowane nowotwory hematologiczne z mutacją 2 (IDH2), niekwalifikujące się do Grup 1 do 3.

    Faza 2:

    Rozpoznanie AML zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz choroba nawrotowa lub oporna, zgodnie z definicją:

    • Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po przeszczepie allogenicznym;
    • Pacjenci w drugim lub późniejszym nawrocie;
    • Osoby oporne na wstępne leczenie indukcyjne lub ponowne indukcyjne
    • Pacjenci, u których doszło do nawrotu w ciągu 1 roku od początkowego leczenia, z wyłączeniem pacjentów ze statusem korzystnego ryzyka zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cytogenetyka korzystnego ryzyka: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

  3. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną chorobę z mutacją genu IDH2:

    • W przypadku pacjentów w fazie zwiększania dawki i ekspansji części 1, mutacja IDH2 może opierać się na lokalnej ocenie. (Scentralizowane testy zostaną przeprowadzone retrospektywnie).
    • W przypadku uczestników fazy 2 badania wymagane jest centralne badanie mutacji IDH2 w aspiracie szpiku kostnego i krwi obwodowej podczas badania przesiewowego w celu potwierdzenia kwalifikacji

  4. Uczestnicy muszą być podatni na seryjne pobieranie próbek szpiku kostnego, pobieranie próbek krwi obwodowej i pobieranie próbek moczu podczas badania.

    • Diagnozę i ocenę AML lub MDS przeprowadza się za pomocą aspiracji szpiku kostnego i/lub biopsji. Jeśli nie można uzyskać aspiratu (tj. „suchego kranu”), diagnozę można postawić na podstawie biopsji gruboigłowej.

    • Od wszystkich pacjentów wymagane jest badanie przesiewowe aspiratu szpiku kostnego i próbek krwi obwodowej. Biopsję szpiku kostnego należy pobrać, jeśli nie można uzyskać odpowiedniej aspiracji, chyba że:

      • Aspirat szpiku kostnego i biopsję przeprowadzono jako część standardowej opieki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia; I
      • Slajdy aspiratu szpiku kostnego, biopsji i barwionego rozmazu krwi obwodowej są dostępne zarówno dla lokalnych, jak i centralnych recenzentów patologii; I
      • Próbkę aspiratu szpiku kostnego pobraną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia wysłano do analizy cytogenetycznej.
  5. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu podmiotu, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez ośrodek i/lub Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję ds. Etyki (IEC) ośrodka.
  6. Pacjenci muszą mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
  7. Liczba płytek krwi ≥ 20 000/μl (dozwolone są transfuzje w celu uzyskania tego poziomu). Osoby z wyjściową liczbą płytek krwi < 20 000/μl z powodu nowotworu złośliwego kwalifikują się do uzyskania zgody Medical Monitor.

  8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta, mutację genu w UGT1A1 lub zajęcie narządu białaczkowego, po zatwierdzeniu przez monitor medyczny;
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 × GGN, chyba że bierze się pod uwagę zajęcie narządu białaczkowego.

  9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 × GGN LUB

    • Klirens kreatyniny większy niż 40 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockrofta-Gaulta: (140 - Wiek) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet)/72 x kreatynina w surowicy

  10. Pacjenci muszą być wyleczeni z wszelkich klinicznie istotnych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeznaczonej do leczenia raka. (Osoby z resztkową toksycznością 1. stopnia, na przykład neuropatią obwodową 1. stopnia lub łysieniem resztkowym, są dozwolone za zgodą monitora medycznego)
  11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na poddanie się testowi ciążowemu pod nadzorem lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Pierwszy test ciążowy zostanie przeprowadzony podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszego leku badanego) oraz w dniu podania pierwszego leku badanego i potwierdzonego wyniku ujemnego przed dawkowaniem oraz w 1. dniu przed podaniem wszystkich kolejnych cykli.
  12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentki zdolne do reprodukcji definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. które w ogóle nie miesiączkowały) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerki, które są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie badania i przez 120 dni ( kobiety i mężczyźni) po ostatniej dawce AG-221. Za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji uważa się hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metodę podwójnej bariery (np.
  13. Zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych (tj. wizyty w klinikach w ośrodkach badawczych są obowiązkowe, o ile nie zaznaczono inaczej dla poszczególnych wizyt studyjnych) i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

  1. Osoby, które przeszły przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 60 dni od pierwszej dawki AG-221 lub osoby poddane terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego lub z klinicznie istotną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). (Stosowanie stabilnej dawki sterydów doustnych po GVHD i/lub miejscowych sterydów w przypadku utrzymującej się GVHD skóry jest dozwolone za zgodą monitora medycznego).
  2. Osoby, które otrzymały ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub radioterapię < 14 dni przed pierwszym dniem podania badanego leku. (Hydroksymocznik jest dozwolony do 28 dni po rozpoczęciu AG-221 w celu kontroli blastów białaczki obwodowej u pacjentów z liczbą białych krwinek [WBC] > 30 000/μl, jak również przed włączeniem).
  3. Osoby, które otrzymały badany środek małocząsteczkowy < 14 dni przed pierwszym dniem podania badanego leku. Ponadto pierwsza dawka AG-221 nie powinna nastąpić przed upływem okresu półtrwania ≥ 5 badanego środka.
  4. Osoby przyjmujące następujące wrażliwe substraty cytochromu P450 (CYP), które mają wąski zakres terapeutyczny, są wykluczone z badania, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥5 okresów półtrwania przed podaniem dawki: paklitaksel (CYP2C8), warfaryna, fenytoina (CYP2C9 ), S-mefenytoina (CYP2C19), tiorydazyna (CYP2D6), teofilina i tyzanidyna (CYP1A2).
  5. Osoby przyjmujące substraty wrażliwe na transportery glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), digoksynę i rozuwastatynę, należy wykluczyć z badania, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.
  6. Osoby, dla których dostępna jest potencjalnie lecznicza terapia przeciwnowotworowa.
  7. Osoby w ciąży lub karmiące piersią.
  8. Pacjenci z aktywną, ciężką infekcją wymagającą leczenia przeciwinfekcyjnego lub z niewyjaśnioną gorączką > 38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub w pierwszym dniu podawania badanego leku (według uznania Badacza mogą zostać włączeni pacjenci z gorączką nowotworową).
  9. Osoby ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników AG-221.
  10. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji danych (MUGA) w ciągu około 28 dni od cyklu 1, dzień 1 (C1D1).
  11. Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy badania przesiewowego.
  12. Osoby z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi [BP] >180 mmHg lub rozkurczowe BP >100 mmHg) podczas badania przesiewowego są wykluczone. Osoby wymagające 2 lub więcej leków do kontrolowania nadciśnienia kwalifikują się za zgodą monitora medycznego.
  13. Osoby ze stwierdzoną niestabilną lub niekontrolowaną dusznicą bolesną.
  14. Pacjenci ze znaną historią ciężkich i (lub) niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu.
  15. Pacjenci z odstępem QT (QTc) skorygowanym względem częstości akcji serca (QTc) ≥ 450 ms lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) podczas badań przesiewowych.
  16. Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.
  17. Osoby ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
  18. Osoby z jakimkolwiek innym stanem medycznym lub psychicznym, które badacz uzna za mogące wpływać na zdolność osoby do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w badaniu.
  19. Osoby ze stwierdzoną dysfagią, zespołem krótkiego jelita, gastroparezą lub innymi stanami, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie w przewodzie pokarmowym.
  20. Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi czynną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rozpoznaną białaczkę OUN.
  21. Pacjenci z bezpośrednio zagrażającymi życiu, ciężkimi powikłaniami białaczki, takimi jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
  22. Tylko w fazie 2 badania osoby, które wcześniej otrzymały leczenie inhibitorem dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH).

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: enasidenib
enasidenib podawany doustnie. Podane zostaną dawki wielokrotne w celu określenia RP2D.
Lek: Enazydenib
Tabletki enasidenibu podawać doustnie codziennie w 28-dniowych cyklach leczenia, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Inne nazwy:
  • AG-221
  • IDHIFA

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Faza 1 eskalacji dawki: liczba uczestników z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT)
Ramy czasowe: Od czasu podania pierwszej dawki do końca cyklu 1; 28 dni

Nasilenie toksyczności oceniano zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 4.03. DLT został zdefiniowany jako:

  • Toksyczność niehematologiczna: CTCAE stopnia ≥ 3, z wyjątkiem stopnia ≥ 3, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi u uczestników z mutacją polipeptydu A1 (UGT1A1) z rodziny difosforanów urydyny-glukuronylotransferazy 1. U uczestników z mutacją UGT1A1 wzrost bilirubiny we krwi o > 5-krotny górny limit normy (ULN) uznano za DLT.
  • Toksyczność hematologiczna: przedłużona mielosupresja, zdefiniowana jako utrzymywanie się neutropenii lub trombocytopenii stopnia ≥ 3. (według NCI CTCAE v4.03), kryteria charakterystyczne dla białaczki, tj. komórkowość szpiku <5% w dniu 28. lub później od rozpoczęcia podawania badanego leku bez dowodów białaczki) co najmniej 42 dni po rozpoczęciu cyklu 1 terapii. W przypadku cytopenii zastosowano ocenę specyficzną dla białaczki (na podstawie procentowego zmniejszenia w stosunku do wartości początkowej: 50 do 75% = stopień 3, >75% = stopień 4)
Od czasu podania pierwszej dawki do końca cyklu 1; 28 dni
Zwiększanie dawki fazy 1: liczba uczestników z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi leczenia (TEAE)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce, do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu trwania leczenia w fazie zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).

TEAE to każde zdarzenie niepożądane, które rozpoczęło się lub nasiliło w trakcie lub po rozpoczęciu podawania produktu badanego (IP) w ciągu 28 dni po podaniu ostatniej dawki. TEAE związany z leczeniem to TEAE, co do którego badacz podejrzewa (prawdopodobnie lub prawdopodobnie) związek z IP. Poważne zdarzenie niepożądane to takie, które przy dowolnej dawce IP lub w jakimkolwiek momencie okresu obserwacji spełniało następujące kryteria:

  • Spowodowało śmierć;
  • zagrażał życiu;
  • Wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
  • Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
  • Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
  • Był ważny z medycznego punktu widzenia.

Nasilenie każdego zdarzenia niepożądanego oceniano w skali od 1 do 5 zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03 i według następujących kryteriów: łagodne (stopień 1), umiarkowane (stopień 2), ciężkie (stopień 3), zagrażające życiu (stopień 4), lub Śmierć (stopień 5).
Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce, do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu trwania leczenia w fazie zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Faza 1 Zwiększenie dawki: liczba uczestników z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi leczenia
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce IP do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu trwania leczenia w części 1 rozszerzenia wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

TEAE to każde zdarzenie niepożądane, które rozpoczęło się lub nasiliło w trakcie lub po rozpoczęciu podawania produktu badanego (IP) w ciągu 28 dni po podaniu ostatniej dawki. TEAE związany z leczeniem to TEAE, co do którego badacz podejrzewa (prawdopodobnie lub prawdopodobnie) związek z IP. Poważne zdarzenie niepożądane to takie, które przy dowolnej dawce IP lub w jakimkolwiek momencie okresu obserwacji spełniało następujące kryteria:

  • Spowodowało śmierć;
  • zagrażał życiu;
  • Konieczność hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
  • Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
  • Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
  • Był ważny z medycznego punktu widzenia.

Nasilenie każdego zdarzenia niepożądanego oceniano w skali od 1 do 5 zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03 i według następujących kryteriów: łagodne (stopień 1), umiarkowane (stopień 2), ciężkie (stopień 3), zagrażające życiu (stopień 4), lub Śmierć (stopień 5).
Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce IP do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu trwania leczenia w części 1 rozszerzenia wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Zwiększanie dawki w fazie 2: Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

ORR definiuje się jako odsetek uczestników, u których uzyskano całkowitą odpowiedź całkowitą (CR), CR z niecałkowitą regeneracją neutrofili (CRi), CR z niecałkowitą regeneracją płytek krwi (CRp), częściową odpowiedzią (PR) lub stanem wolnym od białaczki morfologicznej ( MLFS) w oparciu o zmienione w 2003 r. kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dotyczące AML, ocenione przez Badacza.

CR:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (płytki krwi < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Spełnia hematologiczne kryteria CR
  • Zmniejszenie blastów BM do 5-25% i zmniejszenie blastów BM przed leczeniem ≥ 50%.

MLFS:

  • blasty szpiku kostnego < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Brak choroby pozaszpikowej
  • Nie jest wymagana rekonwalescencja hematologiczna
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 2 Zwiększenie dawki: liczba uczestników z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi leczenia
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce, do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

TEAE to każde zdarzenie niepożądane, które rozpoczęło się lub nasiliło w trakcie lub po rozpoczęciu podawania produktu badanego (IP) w ciągu 28 dni po podaniu ostatniej dawki. TEAE związany z leczeniem to TEAE, co do którego badacz podejrzewa (prawdopodobnie lub prawdopodobnie) związek z IP. Poważne zdarzenie niepożądane to takie, które przy dowolnej dawce IP lub w jakimkolwiek momencie okresu obserwacji spełniało następujące kryteria:

  • Spowodowało śmierć;
  • zagrażał życiu;
  • Konieczność hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
  • Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
  • Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
  • Był ważny z medycznego punktu widzenia.

Nasilenie każdego zdarzenia niepożądanego oceniano w skali od 1 do 5 zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03 i według następujących kryteriów: łagodne (stopień 1), umiarkowane (stopień 2), ciężkie (stopień 3), zagrażające życiu (stopień 4), lub Śmierć (stopień 5).
Od pierwszej dawki badanego produktu (IP) do 28 dni po ostatniej dawce, do daty odcięcia danych 01 września 2017 r.; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Obserwacja dotycząca bezpieczeństwa: liczba uczestników leczonych w nagłych zdarzeniach niepożądanych
Ramy czasowe: Od daty granicznej analizy pierwotnej 1 września 2017 r. do daty granicznej analizy końcowej 29 lipca 2019 r. maksymalnie 23 miesiące.

TEAE to każde zdarzenie niepożądane, które rozpoczęło się lub nasiliło w trakcie lub po rozpoczęciu podawania produktu badanego (IP) w ciągu 28 dni po podaniu ostatniej dawki. TEAE związany z leczeniem to TEAE, co do którego badacz podejrzewa (prawdopodobnie lub prawdopodobnie) związek z IP. Poważne zdarzenie niepożądane to takie, które przy dowolnej dawce IP lub w jakimkolwiek momencie okresu obserwacji spełniało następujące kryteria:

  • Spowodowało śmierć;
  • zagrażał życiu;
  • Konieczność hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
  • Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
  • Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
  • Był ważny z medycznego punktu widzenia.

Nasilenie każdego zdarzenia niepożądanego oceniano w skali od 1 do 5 zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03 i według następujących kryteriów: łagodne (stopień 1), umiarkowane (stopień 2), ciężkie (stopień 3), zagrażające życiu (stopień 4), lub Śmierć (stopień 5).
Od daty granicznej analizy pierwotnej 1 września 2017 r. do daty granicznej analizy końcowej 29 lipca 2019 r. maksymalnie 23 miesiące.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Faza 1. eskalacji dawki: Oceniony przez badacza ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) na podstawie całkowitej dawki dobowej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).

ORR definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali ogólną odpowiedź CR, CRi, CRp, PR, szpiku CR (mCR) (dla MDS) i MLFS (dla AML) w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS'a.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Spełnia hematologiczne kryteria CR
  • Zmniejszenie blastów BM do 5-25% i zmniejszenie blastów BM przed leczeniem ≥ 50%.

MLFS:

  • blasty szpiku kostnego < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Brak choroby pozaszpikowej
  • Nie jest wymagana rekonwalescencja hematologiczna

mCR:

  • Mieloblasty szpiku kostnego ≤ 5% i zmniejszone o ≥ 50%
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Zwiększenie dawki w fazie 1: Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

ORR definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali ogólną odpowiedź CR, CRi, CRp, PR, mCR (dla MDS) lub MLFS (dla AML) w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Spełnia hematologiczne kryteria CR
  • Zmniejszenie blastów BM do 5-25% i zmniejszenie blastów BM przed leczeniem ≥ 50%.

MLFS:

  • blasty szpiku kostnego < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Brak choroby pozaszpikowej
  • Nie jest wymagana rekonwalescencja hematologiczna

mCR:

  • Mieloblasty szpiku kostnego ≤ 5% i zmniejszone o ≥ 50%
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza łączona 1/2: Ogólny odsetek odpowiedzi oceniany przez badacza u uczestników z R/R AML
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie dla uczestników fazy 1 i 2 R/R AML wynosiła 5,4 miesiąca (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).

W przypadku uczestników z R/R AML ORR definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali ogólną odpowiedź CR, CRi, CRp, PR lub MLFS na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dotyczących AML.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Spełnia hematologiczne kryteria CR
  • Zmniejszenie blastów BM do 5-25% i zmniejszenie blastów BM przed leczeniem ≥ 50%.

MLFS:

  • blasty szpiku kostnego < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Brak choroby pozaszpikowej
  • Nie jest wymagana rekonwalescencja hematologiczna
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie dla uczestników fazy 1 i 2 R/R AML wynosiła 5,4 miesiąca (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Faza 1. eskalacji dawki: odsetek odpowiedzi całkowitych (CRR) według całkowitej dawki dobowej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).

Odsetek całkowitych odpowiedzi definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML lub zmodyfikowanych kryteriów IWG z 2006 r. dla MDS, zgodnie z oceną badacza.

CR dla AML:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CR dla MDS:

  • Szpik kostny: ≤ 5% mieloblastów z normalnym dojrzewaniem wszystkich linii komórkowych

  • Krew obwodowa:

    • Hemoglobina ≥ 11 g/dl
    • Płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/l
    • Neutrofile ≥ 1,0 × 10⁹/l
    • Wybuchy = 0%
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 1: odsetek odpowiedzi całkowitych
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

Odsetek całkowitych odpowiedzi definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML lub zmodyfikowanych kryteriów IWG z 2006 r. dla MDS, zgodnie z oceną badacza.

CR dla AML:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CR dla MDS:

  • Szpik kostny: ≤ 5% mieloblastów z normalnym dojrzewaniem wszystkich linii komórkowych

  • Krew obwodowa:

    • Hemoglobina ≥ 11 g/dl
    • Płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/l
    • Neutrofile ≥ 1,0 × 10⁹/l
    • Wybuchy = 0%
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Zwiększenie dawki w fazie 2: Odsetek całkowitych odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

Odsetek całkowitych odpowiedzi definiuje się jako odsetek uczestników, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dotyczących AML, zgodnie z oceną badacza.

CR dla AML:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. eskalacji dawki: odsetek całkowitej odpowiedzi i całkowitej odpowiedzi z niepełną regeneracją hematologiczną (CR/CRi/CRp) według całkowitej dawki dobowej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).

Odsetek uczestników, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR), CR z niepełną regeneracją neutrofili (CRi) lub CR z niecałkowitą regeneracją płytek krwi (CRp), na podstawie zmienionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowanych kryteriów IWG z 2006 r. dla MDS na badacza recenzja.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Zwiększanie dawki fazy 1: odsetek odpowiedzi całkowitych i całkowitych odpowiedzi z niepełną poprawą parametrów hematologicznych (CR/CRi/CRp)
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

Odsetek uczestników, u których uzyskano całkowitą odpowiedź (CR), CR z niecałkowitą regeneracją neutrofili (CRi) lub CR z niecałkowitą regeneracją płytek krwi (CRp) w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML lub zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS, oszacowany przez śledczego.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Zwiększenie dawki w fazie 2: odsetek odpowiedzi całkowitych i całkowitych odpowiedzi z niepełną poprawą parametrów hematologicznych (CR/CRi/CRp)
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

Odsetek uczestników, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR), CR z niepełną regeneracją neutrofilów (CRi) lub CR z niecałkowitą regeneracją płytek krwi (CRp) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML, oceniony przez badacza.

CR:

  • ANC > 1,0x10⁹/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l
  • Blasty szpiku kostnego (BM) < 5%
  • Brak wybuchów prętami Auera
  • Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych

CRi:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem rezydualnej neutropenii (ANC < 1,0 x 10⁹/l

CRp:

  • Wszystkie kryteria CR z wyjątkiem małopłytkowości resztkowej (liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l)
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. Zwiększanie dawki: oszacowanie czasu trwania odpowiedzi (DOR) metodą Kaplana-Meiera
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

Wśród uczestników, u których uzyskano odpowiedź CR, CRi, CRp, PR, mCR lub MLFS w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML lub zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. od pierwszego wystąpienia odpowiedzi do daty udokumentowanego nawrotu choroby, progresji lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. DOR oszacowano metodą Kaplana-Meiera.

Uczestnicy bez nawrotu, postępującej choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny zostali ocenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny odpowiedzi.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza 2. Zwiększanie dawki: oszacowanie czasu trwania odpowiedzi metodą Kaplana-Meiera
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

W przypadku uczestników z obiektywną odpowiedzią opartą na poprawionych kryteriach IWG z 2003 r. dla AML ocenionych przez badacza czas trwania odpowiedzi obliczono od daty pierwszego wystąpienia odpowiedzi do daty udokumentowanego nawrotu choroby, progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny , w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy bez nawrotu, postępującej choroby lub śmierci zostali ocenzurowani w dniu ostatniej oceny odpowiedzi.

Nawrót (dla uczestników, którzy wcześniej osiągnęli CR, Cri, CRp lub MLFS): blasty BM ≥ 5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej.

Postęp choroby (dla uczestników, którzy wcześniej osiągnęli PR): rozwój nowej choroby pozaszpikowej lub

Dla uczestników z 5% do 67% blastów BM w nadir:

  • > 50% wzrost blastów BM od nadiru, czyli ≥ 20%.

Dla uczestników z ≥ 67% blastów BM w nadir:

  • podwojenie nadiru bezwzględnej liczby blastów we krwi obwodowej (PB) i końcowej bezwzględnej liczby blastów PB > 10 x 10⁹/l.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 1: Oszacowanie przeżycia całkowitego metodą Kaplana-Meiera
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od podania pierwszej dawki do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Uczestnicy, którzy wciąż żyli, zostali ocenzurowani w ostatnim znanym dniu, w którym żyli, lub w dacie odcięcia danych, w zależności od tego, co było wcześniej.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza 2 Zwiększenie dawki: Oszacowanie przeżycia całkowitego Kaplana-Meiera
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od podania pierwszej dawki do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Uczestnicy, którzy wciąż żyli, zostali ocenzurowani w ostatnim znanym dniu, w którym żyli, lub w dacie odcięcia danych, w zależności od tego, co było wcześniej.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Łączna faza 1: odsetek uczestników, którzy osiągnęli 56-dniową niezależność od transfuzji krwinek czerwonych po okresie wyjściowym
Ramy czasowe: Stan wyjściowy do końca leczenia; całkowita mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 łącznie wyniosła 5,1 miesiąca (zakres 0,4; 34,2 miesiąca).

Uczestnicy, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu 56 dni po rozpoczęciu badania, tj. bez transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 56 kolejnych dni w okresie ekspozycji na leczenie, zgłoszeni jako wyjściowy status uzależnienia od transfuzji krwinek czerwonych. Uczestników, u których wykonano co najmniej jedną transfuzję w okresie wyjściowym, uznano za zależnych od transfuzji w punkcie wyjściowym, gdzie okres początkowy definiuje się jako 28 dni przed i 28 dni po pierwszej dawce leczenia w fazie 1.

Wyniki przedstawiono dla wszystkich uczestników Fazy 1 łącznie oraz dla podzbioru uczestników z R/R AML.
Stan wyjściowy do końca leczenia; całkowita mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 łącznie wyniosła 5,1 miesiąca (zakres 0,4; 34,2 miesiąca).
Faza 1 łącznie: Odsetek uczestników, którzy osiągnęli 56-dniową niezależność od transfuzji płytek krwi po okresie wyjściowym
Ramy czasowe: Stan wyjściowy do końca leczenia; całkowita mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 łącznie wyniosła 5,1 miesiąca (zakres 0,4; 34,2 miesiąca).

Uczestnicy, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji płytek krwi w ciągu 56 dni po rozpoczęciu badania, tj. bez transfuzji płytek krwi przez co najmniej 56 kolejnych dni w okresie ekspozycji na leczenie, zgłoszeni jako status uzależnienia od transfuzji płytek w punkcie wyjściowym. Uczestników, u których wykonano co najmniej jedną transfuzję w okresie wyjściowym, uznano za zależnych od transfuzji w punkcie wyjściowym, gdzie okres początkowy definiuje się jako 28 dni przed i 28 dni po pierwszej dawce leczenia w fazie 1.

Wyniki przedstawiono dla wszystkich uczestników Fazy 1 łącznie oraz dla podzbioru uczestników z R/R AML.
Stan wyjściowy do końca leczenia; całkowita mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 łącznie wyniosła 5,1 miesiąca (zakres 0,4; 34,2 miesiąca).
Faza 2: Odsetek uczestników, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji czerwonych krwinek w ciągu 56 dni po okresie wyjściowym
Ramy czasowe: Stan wyjściowy do końca leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Uczestnicy, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu 56 dni po rozpoczęciu badania, tj. bez transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 56 kolejnych dni w okresie ekspozycji na leczenie, zgłoszeni jako wyjściowy status uzależnienia od transfuzji krwinek czerwonych. Uczestników, u których wykonano co najmniej jedną transfuzję podczas okresu bazowego, uznano za zależnych od transfuzji w okresie bazowym, gdzie okres bazowy definiuje się jako 56 dni przed datą podania pierwszej dawki w fazie 2.
Stan wyjściowy do końca leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 2: Odsetek uczestników, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji płytek krwi w ciągu 56 dni po okresie wyjściowym
Ramy czasowe: Stan wyjściowy do końca leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Uczestnicy, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji płytek krwi w ciągu 56 dni po rozpoczęciu badania, tj. bez transfuzji płytek krwi przez co najmniej 56 kolejnych dni w okresie ekspozycji na leczenie, zgłoszeni jako status uzależnienia od transfuzji płytek w punkcie wyjściowym. Uczestników, u których wykonano co najmniej jedną transfuzję podczas okresu bazowego, uznano za zależnych od transfuzji w okresie bazowym, gdzie okres bazowy definiuje się jako 56 dni przed datą podania pierwszej dawki w fazie 2.
Stan wyjściowy do końca leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 1: oszacowanie Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Czas przeżycia wolny od zdarzeń definiuje się jako okres od daty podania pierwszej dawki do daty udokumentowanego nawrotu, progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy bez zdarzenia EFS zostali ocenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny odpowiedzi.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 2: oszacowanie Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Czas przeżycia wolny od zdarzeń definiuje się jako okres od daty podania pierwszej dawki do daty udokumentowanego nawrotu, progresji lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Uczestnicy bez zdarzenia EFS zostali ocenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny odpowiedzi.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. Zwiększanie dawki: oszacowanie czasu trwania całkowitej odpowiedzi metodą Kaplana-Meiera (DOCR)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).

Wśród uczestników, u których uzyskano odpowiedź CR w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS ocenione przez Badacza, czas trwania pełnej odpowiedzi obliczono od daty pierwszego wystąpienia pełnej odpowiedzi do daty udokumentowanej nawrót choroby, progresja lub śmierć, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. DOCR oszacowano metodą Kaplana-Meiera.

Uczestnicy bez nawrotu, postępującej choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny zostali ocenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny odpowiedzi.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; całkowita mediana czasu obserwacji w I fazie zwiększania dawki wyniosła 8,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza 2 Zwiększenie dawki: Czas trwania całkowitej odpowiedzi
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).

Wśród uczestników, u których uzyskano odpowiedź CR w oparciu o zrewidowane kryteria IWG dotyczące AML z 2003 r. ocenione przez badacza, czas trwania całkowitej odpowiedzi obliczono od daty pierwszego wystąpienia całkowitej odpowiedzi do daty udokumentowanego nawrotu choroby, progresji lub zgonu, cokolwiek miało miejsce wcześniej. DOCR oszacowano metodą Kaplana-Meiera.

Uczestnicy bez nawrotu, postępującej choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny zostali ocenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny odpowiedzi.
Od pierwszej dawki badanego leku do daty odcięcia danych 1 września 2017 r.; mediana czasu obserwacji w fazie 2 wynosiła 5,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. eskalacji dawki: czas do pierwszej odpowiedzi według całkowitej dawki dziennej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Czas do odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia odpowiedzi CR, CRi, CRp, PR, mCR (dla MDS) lub MLFS (dla AML) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS, zgodnie z oceną Badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Faza 1 Zwiększenie dawki: czas do pierwszej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Czas do odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia odpowiedzi CR, CRi, CRp, PR, mCR (dla MDS) lub MLFS (dla AML) na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS, zgodnie z oceną Badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1. zwiększania dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza 2 Zwiększenie dawki: czas do pierwszej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Czas do odpowiedzi definiuje się jako czas od daty pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia odpowiedzi CR, CRi, CRp, PR lub MLFS na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dotyczących AML, zgodnie z oceną badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. eskalacji dawki: czas do najlepszej odpowiedzi według całkowitej dawki dziennej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Czas do uzyskania najlepszej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia najlepszej odpowiedzi zgodnie z następującym porządkiem hierarchicznym: CR, CRi/CRp, PR, mCR (dla MDS) / MLFS (dla AML) w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS według oceny badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 1 zwiększania dawki wyniosła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 1: czas do uzyskania najlepszej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w Części 1 Zwiększenie dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Czas do uzyskania najlepszej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia najlepszej odpowiedzi zgodnie z następującym porządkiem hierarchicznym: CR, CRi/CRp, PR, mCR (dla MDS) / MLFS (dla AML) w oparciu o zmienione kryteria IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowane kryteria IWG z 2006 r. dla MDS według oceny badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w Części 1 Zwiększenie dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Zwiększenie dawki fazy 2: czas do uzyskania najlepszej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Czas do uzyskania najlepszej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszego wystąpienia najlepszej odpowiedzi zgodnie z następującym porządkiem hierarchicznym: CR, CRi/CRp, PR lub MLFS na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML na ocenę badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1. eskalacji dawki: czas do całkowitej odpowiedzi na podanie całkowitej dawki dobowej
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie w fazie I fazy zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Czas do całkowitej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszej całkowitej odpowiedzi na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowanych kryteriów IWG z 2006 r. dla MDS według oceny badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie w fazie I fazy zwiększania dawki wynosiła 5,0 miesięcy (zakres od 0,4 do 34,2 miesiąca).
Faza 1 Zwiększenie dawki: czas do całkowitej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w Części 1 Zwiększenie dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Czas do całkowitej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszej całkowitej odpowiedzi na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dla AML i zmodyfikowanych kryteriów IWG z 2006 r. dla MDS według oceny badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w Części 1 Zwiększenie dawki wyniosła 5,2 miesiąca (zakres od 0,5 do 32,8 miesiąca).
Faza 2 Zwiększenie dawki: czas do całkowitej odpowiedzi
Ramy czasowe: Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Czas do całkowitej odpowiedzi definiuje się jako czas od daty podania pierwszej dawki do daty pierwszej całkowitej odpowiedzi na podstawie poprawionych kryteriów IWG z 2003 r. dotyczących AML według oceny badacza.
Oceny odpowiedzi przeprowadzano co 28 dni do miesiąca 12, a następnie co 56 dni aż do zakończenia leczenia; mediana czasu ekspozycji na leczenie w fazie 2 wynosiła 5,3 miesiąca (zakres od 0,4 do 22,5 miesiąca).
Faza 1: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdej grupy fazy 1 zwiększania dawki otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla ocena farmakokinetyki (PK) enasydenibu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 10 godzin po podaniu (AUC0-10) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 10 godzin po podaniu dawki (AUC0-10) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC0-24) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 72 godzin po podaniu (AUC0-72) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 72 godzin po podaniu dawki (AUC0-72) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Maksymalne stężenie enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Pozorna faza końcowa Okres półtrwania (t½) enazydenibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

T1/2 nie obliczono, gdy nie można było oszacować stałej końcowej szybkości eliminacji (λz).
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) enazydenibu po wielokrotnych dawkach doustnych
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 10 godzin po podaniu (AUC0-10) enazydenibu po wielokrotnych dawkach doustnych
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 10 godzin po podaniu dawki (AUC0-10) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) enazydenibu po wielokrotnych dawkach doustnych
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Maksymalne stężenie (Cmax) enazydenibu po wielokrotnym podaniu doustnym
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) enazydenibu po wielokrotnych dawkach doustnych
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 2: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) enazydenibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej
Ramy czasowe: Cykl 1 dzień 1 i cykl 2 dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) enazydenibu obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 dzień 1 i cykl 2 dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 2: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC 0-24) enazydenibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) enazydenibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Maksymalne stężenie (Cmax) enazydenibu po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) enazydenibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Pozorna faza końcowa Okres półtrwania (t1/2) enazydenibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do godziny 8 po podaniu dawki (AUC 0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 10 godzin po podaniu (AUC0-10) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 10 godzin po podaniu dawki (AUC0-10) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC0-24) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 72 godzin po podaniu (AUC0-72) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 72 godzin po podaniu dawki (AUC0-72) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Maksymalne stężenie AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydnibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydnibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Pozorna faza końcowa Okres półtrwania (t½) AGI-16903 po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

t1/2 nie obliczono, gdy nie można było oszacować stałej końcowej szybkości eliminacji (λz).
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) AGI-16903 po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do 10 godzin po podaniu (AUC0-10) AGI-16903 po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 10 godzin po podaniu dawki (AUC0-10) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: AUC od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) AGI-16903 po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Maksymalne stężenie (Cmax) AGI-16903 po wielokrotnym doustnym podaniu enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) AGI-16903 po wielokrotnym doustnym podaniu enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 2: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1 dzień 1 i cykl 2 dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 dzień 1 i cykl 2 dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 2: AUC od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC0-24) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: AUC od czasu zerowego do ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Maksymalne stężenie (Cmax) AGI-16903 po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) AGI-16903 po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych enazydnibu
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 2: Pozorna faza końcowa Okres półtrwania (t1/2) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Cykl 1 Dzień 1 i Cykl 2 Dzień 1 przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) o przed podaniem i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) o przed podaniem i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1 i 2: AUC od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC0-24) po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1) & 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1) & 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: Maksymalne stężenie (Cmax) po jednorazowym i wielokrotnym doustnym podaniu enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

Stężenie enasydenibu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: AUC od czasu zerowego do 8 godzin po podaniu (AUC0-8) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) o przed podaniem i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 8 godzin po podaniu dawki (AUC0-8) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) o przed podaniem i 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu.
Faza 1 i 2: AUC od czasu zerowego do 24 godzin po podaniu (AUC0-24) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1) & 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) obliczono stosując liniową regułę trapezów.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu dawki lub cykl 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1) & 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: Maksymalne stężenie (Cmax) AGI-16903 po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1 i 2: Czas do maksymalnego stężenia (Tmax) AGI-16903 po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej enazydenibu 100 mg QD
Ramy czasowe: Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia fazy 1 rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enazynibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (dzień -3) dla pojedynczej analizie farmakokinetycznej dawki i poddano ocenie farmakokinetycznej w dniu 1 cyklu 2 w celu analizy farmakokinetycznej wielu dawek (w stanie stacjonarnym). Uczestnicy fazy 2 przeszli ocenę farmakokinetyki w dniu 1. cyklu w przypadku analizy dawki pojedynczej oraz w dniu 1. cyklu 2. w celu analizy dawki wielokrotnej (w stanie stacjonarnym).

AGI-16903 jest głównym metabolitem enasydenibu. AGI-16903 w osoczu mierzono przy użyciu zatwierdzonych metod chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w osoczu wynosiła 1,00 ng/ml.
Dzień -3 (tylko faza 1) przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu dawki lub w cyklu 1 Dzień 1 (faza 2) i cykl 2 Dzień 1 (faza 1 i 2) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu.
Faza 1: Zmiana procentowa w stosunku do linii podstawowej dla obszaru pod krzywą czasową stężenia skutkującego od czasu 0 do 10 godzin po podaniu (%BAUEC0-10) 2-hydroksyglutaranu (2-HG) w dniu -3
Ramy czasowe: Wizyta przesiewowa, dzień -3 przed pojedynczą dawką enasydenibu oraz 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu dawki.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS w celu scharakteryzowania efektów farmakodynamicznych (PD) enasydenibu; LLOQ wynosił 30,0 ng/ml.

Powierzchnia pod krzywą efektu stężenia w czasie od punktu czasowego zero (przed podaniem dawki) do 10 godzin po podaniu dawki (AUEC0-10) została obliczona przy użyciu liniowej reguły trapezów. Procentową zmianę w stosunku do wartości początkowej dla AUEC0-10 obliczono jako (AUEC0-10 minus [linia bazowa*Tlast]) / (linia bazowa*Tlast) * 100, gdzie Tlast odpowiadało 10 godzinom, a wartość wyjściowa była równa średniej z badania przesiewowego i dnia - 3 (przed podaniem) wartości 2-HG.

Przedstawione dane to średnia arytmetyczna i względne odchylenie standardowe wyrażone w procentach.
Wizyta przesiewowa, dzień -3 przed pojedynczą dawką enasydenibu oraz 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu dawki.
Faza 1: Minimalna zmiana procentowa od wartości wyjściowej odpowiedzi po podaniu dawki w ciągu 10 godzin (%BRmin) dla 2-HG po podaniu pojedynczej dawki doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Wizyta przesiewowa, dzień -3 przed pojedynczą dawką enasydenibu oraz 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu dawki.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS w celu scharakteryzowania efektów farmakodynamicznych (PD) enasydenibu; LLOQ wynosił 30,0 ng/ml.

Minimalną procentową zmianę od początkowej wartości odpowiedzi po podaniu dawki w ciągu 10 godzin obliczono w następujący sposób:

(minimalne obserwowane stężenie po podaniu dawki w ciągu 10 godzin [Rmin] - wartość początkowa) / wartość początkowa * 100. Linia wyjściowa była równa średniej wartości 2-HG z badania przesiewowego i dnia -3 (przed podaniem dawki).

Przedstawione dane to średnia arytmetyczna i względne odchylenie standardowe wyrażone w procentach.
Wizyta przesiewowa, dzień -3 przed pojedynczą dawką enasydenibu oraz 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu dawki.
Faza 1: Czas minimalnego zaobserwowanego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu (Tmin) 2-HG po pojedynczej dawce doustnej enazydenibu w dniu -3
Ramy czasowe: Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.

Pierwszych 3 uczestników włączonych do każdej kohorty fazy zwiększania dawki i pierwszych 15 uczestników włączonych do każdego ramienia Fazy 1 Rozszerzenia otrzymało pojedynczą dawkę enasidenibu na trzy dni przed rozpoczęciem 28-dniowego schematu dawkowania (Dzień -3).

Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS, LLOQ wynosiło 30,0 ng/ml.
Dzień -3 przed pojedynczą dawką enasidenibu i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 godziny po podaniu.
Faza 1: Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej dla obszaru pod krzywą czasową stężenia skutkującego od czasu 0 do 10 godzin po podaniu 2-HG po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS, LLOQ wynosiło 30,0 ng/ml. Powierzchnia pod krzywą efektu stężenia w czasie od punktu czasowego zero (przed podaniem dawki) do 10 godzin po podaniu dawki (AUEC0-10) została obliczona przy użyciu liniowej reguły trapezów. Procentową zmianę od wartości początkowej dla AUEC0-10 obliczono jako:

(AUEC0-10 minus [Linia bazowa*Tlast]) / (Linia bazowa*Tlast) * 100, gdzie Tlast odpowiadało 10 godzinom, a Linia podstawowa była równa średniej wartości 2-HG z badania przesiewowego i dnia -3 (przed podaniem dawki).

Przedstawione dane to średnia arytmetyczna i względne odchylenie standardowe wyrażone w procentach.
Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Minimalna zmiana procentowa od wartości wyjściowej odpowiedzi po podaniu dawki w ciągu 10 godzin (%BRmin) dla 2-HG po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS, LLOQ wynosiło 30,0 ng/ml.

Minimalną procentową zmianę od początkowej wartości odpowiedzi po podaniu dawki w ciągu 10 godzin obliczono w następujący sposób:

(minimalne obserwowane stężenie po podaniu dawki w ciągu 10 godzin [Rmin] - wartość początkowa) / wartość początkowa * 100. Linia wyjściowa była równa średniej wartości 2-HG z badania przesiewowego i dnia -3 (przed podaniem dawki).

Przedstawione dane to średnia arytmetyczna i względne odchylenie standardowe wyrażone w procentach.
Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Faza 1: Czas minimalnego obserwowanego stężenia w ciągu 10 godzin po podaniu (Tmin) 2-HG po wielokrotnych dawkach doustnych enazydenibu
Ramy czasowe: Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.
Stężenie 2-HG w osoczu mierzono za pomocą kwalifikowanej LC-MS/MS, LLOQ wynosiło 30,0 ng/ml.
Cykl 1, dzień 15 i cykl 2, dzień 1 przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Celgene

Współpracownicy

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Śledczy

  • Dyrektor Studium: Bristol-Myers Squibb, Bristol-Myers Squibb

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

27 sierpnia 2013

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

25 lipca 2019

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

31 października 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

31 lipca 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

1 sierpnia 2013

Pierwszy wysłany (Szacowany)

5 sierpnia 2013

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

12 lutego 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

8 lutego 2024

Ostatnia weryfikacja

1 lutego 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • AG-221-C-001
  • 2013-001784-23 (Numer EudraCT)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Enazydenib

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Bulgaria

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj