Fase 1/2-studie van Enasidenib (AG-221) bij volwassenen met gevorderde hematologische maligniteiten met een isocitraatdehydrogenase-isoform 2 (IDH2)-mutatie

Inclusiecriteria:

1. Het onderwerp moet ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar.
2. Proefpersonen moeten een gevorderde hematologische maligniteit hebben, waaronder:

Fase 1/ dosisverhoging:

1. Diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);

   • Ziekte refractair of recidiverend (gedefinieerd als het opnieuw verschijnen van > 5% blasten in het beenmerg).
   • Onbehandelde AML, ouder dan of gelijk aan 60 jaar en komen niet in aanmerking voor standaardtherapie vanwege leeftijd, prestatiestatus en/of ongunstige risicofactoren, volgens de behandelend arts en met goedkeuring van de Medische Monitor;

2. Diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) volgens de WHO-classificatie met refractaire anemie met overtollige blasten (RAEB-1 of RAEB-2), of als een hoog risico beschouwd door het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), dat wil zeggen recidiverend of refractair of de proefpersoon is intolerant voor gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening (d.w.z. proefpersonen mogen geen kandidaat zijn voor regimes waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren), volgens de behandelend arts en met goedkeuring van de Medical Monitor.

   Fase 1/Deel 1 Uitbreiding:

   Arm 1: Recidiverende of refractaire AML en leeftijd groter dan of gelijk aan 60 jaar of elke proefpersoon met AML, ongeacht leeftijd, die is teruggevallen na een beenmergtransplantatie (BMT).

   Arm 2: recidiverende of refractaire AML en leeftijd <60 jaar, exclusief proefpersonen met AML die een recidief hebben gehad na een BMT.

   Arm 3: Onbehandelde AML en leeftijd groter dan of gelijk aan 60 jaar die standaardbehandeling chemotherapie weigeren.

   Arm 4: Isocitrate dehydrogenase protein, 2 (IDH2)-gemuteerde geavanceerde hematologische maligniteiten die niet in aanmerking komen voor Arms 1 tot 3.

   Fase 2:

   Diagnose van AML volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en ziekte recidiverend of refractair zoals gedefinieerd door:

   • Proefpersonen die terugvallen na allogene transplantatie;
   • Proefpersonen met een tweede of latere terugval;
   • Proefpersonen die ongevoelig zijn voor initiële inductie- of herinductiebehandeling
   • Proefpersonen die binnen 1 jaar na de eerste behandeling terugvallen, exclusief patiënten met een gunstige risicostatus volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cytogenetica met gunstig risico: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Proefpersonen moeten een gedocumenteerde IDH2-gen-gemuteerde ziekte hebben:

   • Voor proefpersonen in de dosisescalatiefase en deel 1-uitbreiding kan de IDH2-mutatie gebaseerd zijn op lokale evaluatie. (Gecentraliseerde tests zullen met terugwerkende kracht worden uitgevoerd.)
   • Voor proefpersonen in het fase 2-gedeelte van het onderzoek is tijdens de screening een centrale test van IDH2-mutatie van beenmergaspiraat en perifeer bloed vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen

4. Onderwerpen moeten vatbaar zijn voor seriële beenmergafname, perifere bloedafname en urineafname tijdens het onderzoek.

   • De diagnose en evaluatie van AML of MDS zal worden gesteld door beenmergaspiratie en/of biopsie. Als er geen aspiratie kan worden verkregen (d.w.z. een "dry tap"), kan de diagnose worden gesteld op basis van de kernbiopsie.

   • Screening van beenmergaspiraat en perifere bloedmonsters zijn vereist voor alle proefpersonen. Een beenmergbiopsie moet worden afgenomen als adequate aspiratie niet haalbaar is, tenzij:

     • Een beenmergpunctie en biopsie werden uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; En
     • Dia's van beenmergpunctie, biopsie en gekleurd uitstrijkje van perifeer bloed zijn beschikbaar voor zowel lokale als centrale pathologiebeoordelaars; En
     • Een beenmergaspiraatmonster verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is verzonden voor cytogenetische analyse.
5. Proefpersonen moeten een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een proefpersoon die anderszins niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de site en/of sites Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
6. Proefpersonen moeten een prestatiestatus (PS) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2 hebben.
7. Aantal bloedplaatjes ≥ 20.000/μL (transfusies om dit niveau te bereiken zijn toegestaan). Proefpersonen met een baseline aantal bloedplaatjes van < 20.000/μL als gevolg van onderliggende maligniteit komen in aanmerking met goedkeuring van Medical Monitor.

8. Proefpersonen moeten een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege de ziekte van Gilbert, een genmutatie in UGT1A1 of betrokkenheid van leukemische organen, na goedkeuring door de Medical Monitor;
   • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen.

9. Proefpersonen moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

   • Serumcreatinine ≤ 2,0 × ULN OR

   • Creatinineklaring hoger dan 40 ml/min gebaseerd op de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting: (140 - Leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)/72 x serumcreatinine

10. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle klinisch relevante toxische effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere therapie bedoeld voor de behandeling van kanker. (Proefpersonen met resterende Graad 1 toxiciteit, bijvoorbeeld Graad 1 perifere neuropathie of resterende alopecia, zijn toegestaan ​​met goedkeuring van de Medische Monitor)
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het ondergaan van een zwangerschapstest onder medisch toezicht voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen. De eerste zwangerschapstest zal worden uitgevoerd bij de screening (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel), en op de dag van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en negatief bevestigd voorafgaand aan de dosering en dag 1 vóór de dosering van alle volgende cycli.
12. Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de therapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Proefpersonen met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (d.w.z. die helemaal niet menstrueren) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. ze hebben menstruatie op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals vruchtbare mannen en hun partners die vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen ( vrouwen en mannen) na de laatste dosis AG-221. Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, dubbele-barrièremethode (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel) of sterilisatie van mannelijke partners.
13. In staat zijn zich te houden aan het schema van de studiebezoeken (dwz bezoeken aan de kliniek op de onderzoekslocaties zijn verplicht, tenzij anders vermeld voor specifieke studiebezoeken) en aan andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan binnen 60 dagen na de eerste dosis AG-221, of proefpersonen op immunosuppressieve therapie na HSCT op het moment van screening, of met klinisch significante graft-versus-hostziekte (GVHD). (Het gebruik van een stabiele dosis orale steroïden na GVHD en/of lokale steroïden voor aanhoudende huid-GVHD is toegestaan ​​met goedkeuring van Medical Monitor.)
2. Proefpersonen die systemische antikankertherapie of radiotherapie kregen < 14 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. (Hydroxyurea is toegestaan ​​tot 28 dagen na de start van AG-221 voor de controle van perifere leukemische blasten bij personen met een aantal witte bloedcellen [WBC] > 30.000/μL en ook voorafgaand aan inschrijving).
3. Proefpersonen die < 14 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een onderzoeksgeneesmiddel met een klein molecuul kregen. Bovendien mag de eerste dosis AG-221 niet plaatsvinden voordat een periode van ≥ 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel is verstreken.
4. Proefpersonen die de volgende gevoelige cytochroom P450 (CYP)-substraatmedicatie gebruiken die een smal therapeutisch bereik hebben, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze binnen ≥5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering kunnen worden overgezet op andere medicijnen: paclitaxel (CYP2C8) warfarine, fenytoïne (CYP2C9 ), S-mefenytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theofylline en tizanidine (CYP1A2).
5. Proefpersonen die de P-glycoproteïne (P-gp) en borstkanker-resistente proteïne (BCRP) transporter-gevoelige substraten digoxine en rosuvastatine gebruiken, moeten worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen binnen ≥ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering.
6. Proefpersonen voor wie potentieel curatieve therapie tegen kanker beschikbaar is.
7. Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
8. Proefpersonen met een actieve ernstige infectie waarvoor anti-infectieuze therapie nodig was of met onverklaarde koorts > 38,5 °C tijdens screeningbezoeken of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (naar goeddunken van de onderzoeker kunnen proefpersonen met tumorkoorts worden ingeschreven).
9. Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van AG-221.
10. Proefpersonen met New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% door middel van echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan binnen ongeveer 28 dagen na cyclus 1, dag 1 (C1D1).
11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de laatste 6 maanden na screening.
12. Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] >180 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) bij de screening zijn uitgesloten. Onderwerpen die 2 of meer medicijnen nodig hebben om hypertensie onder controle te houden, komen in aanmerking met goedkeuring van Medical Monitor.
13. Proefpersonen met bekende onstabiele of ongecontroleerde angina pectoris.
14. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën.
15. Proefpersonen met een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval (QTc-interval) ≥ 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) bij screening.
16. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen binnen ≥ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering.
17. Personen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C.
18. Proefpersonen met een andere medische of psychologische aandoening, waarvan de onderzoeker meent dat deze het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken aan of deel te nemen aan het onderzoek, waarschijnlijk verstoort.
19. Onderwerpen met bekende dysfagie, korte-darmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
20. Proefpersonen met klinische symptomen die duiden op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemie van het centrale zenuwstelsel.
21. Proefpersonen met onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloedingen, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
22. Alleen in het fase 2-gedeelte van het onderzoek, proefpersonen die eerder zijn behandeld met een remmer van isoctraatdehydrogenase (IDH).