Estudio de fase 1/2 de enasidenib (AG-221) en adultos con neoplasias malignas hematológicas avanzadas con una mutación de la isoforma 2 de la isocitrato deshidrogenasa (IDH2)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe ser mayor o igual a 18 años de edad.
2. Los sujetos deben tener una neoplasia hematológica avanzada que incluya:

Fase 1/ Escalada de dosis:

1. Diagnóstico de leucemia mielógena aguda (LMA) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS);

   • Enfermedad refractaria o recidivante (definida como la reaparición de > 5% de blastos en la médula ósea).
   • LMA no tratada, mayor o igual a 60 años de edad y no son candidatos a terapia estándar por edad, estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según criterio del médico tratante y con aprobación del Monitor Médico;

2. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD) según la clasificación de la OMS con anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB-1 o RAEB-2), o considerado de alto riesgo por el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), que sea recurrente o refractario , o el sujeto es intolerante a la terapia establecida que se sabe que brinda un beneficio clínico para su afección (es decir, los sujetos no deben ser candidatos para los regímenes que se sabe que brindan un beneficio clínico), según el médico tratante y con la aprobación del Monitor Médico.

   Expansión de la Fase 1/Parte 1:

   Brazo 1: LMA recidivante o refractaria y edad mayor o igual a 60 años o cualquier sujeto con LMA independientemente de la edad que haya recaído después de un trasplante de médula ósea (BMT).

   Grupo 2: LMA recidivante o refractaria y edad <60 años, excluyendo sujetos con LMA que han recaído después de un TMO.

   Grupo 3: LMA no tratada y edad mayor o igual a 60 años que rechazan la quimioterapia estándar.

   Grupo 4: Neoplasias malignas hematológicas avanzadas con mutación de proteína isocitrato deshidrogenasa, 2 (IDH2) no elegibles para los Grupos 1 a 3.

   Fase 2:

   Diagnóstico de AML según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y enfermedad recidivante o refractaria según lo definido por:

   • Sujetos que recaen después de un trasplante alogénico;
   • Sujetos en segunda o posterior recaída;
   • Sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción
   • Sujetos que recaen dentro de 1 año del tratamiento inicial, excluyendo pacientes con estado de riesgo favorable de acuerdo con las Pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Citogenética de riesgo favorable: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Los sujetos deben tener una enfermedad mutada en el gen IDH2 documentada:

   • Para sujetos en la fase de escalada de dosis y Expansión de la Parte 1, la mutación de IDH2 puede basarse en una evaluación local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente).
   • Para los sujetos en la parte de la Fase 2 del ensayo, se requiere una prueba central de mutación IDH2 de aspirado de médula ósea y sangre periférica durante la selección para confirmar la elegibilidad.

4. Los sujetos deben poder someterse a muestreos de médula ósea en serie, muestreos de sangre periférica y muestreos de orina durante el estudio.

   • El diagnóstico y la evaluación de AML o MDS se realizarán mediante aspiración y/o biopsia de médula ósea. Si no se puede obtener un aspirado (es decir, un "golpe seco"), el diagnóstico se puede hacer a partir de la biopsia central.

   • Se requieren muestras de aspirado de médula ósea y sangre periférica de todos los sujetos. Se debe realizar una biopsia de médula ósea si no se puede obtener un aspirado adecuado, a menos que:

     • Se realizó un aspirado de médula ósea y una biopsia como parte de la atención estándar dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; y
     • Los portaobjetos de aspirado de médula ósea, biopsia y frotis de sangre periférica teñida están disponibles para los revisores de patología locales y centrales; y
     • Se envió una muestra de aspirado de médula ósea obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio para su análisis citogenético.
5. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o los sitios de la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC).
6. Los sujetos deben tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
7. Recuento de plaquetas ≥ 20.000/μL (se permiten transfusiones para alcanzar este nivel). Los sujetos con un recuento de plaquetas inicial de < 20 000/μL debido a una neoplasia maligna subyacente son elegibles con la aprobación de Medical Monitor.

8. Los sujetos deben tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert, una mutación del gen en UGT1A1 o compromiso de órganos leucémicos, luego de la aprobación del Monitor Médico;
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos.

9. Los sujetos deben tener una función renal adecuada como lo demuestra:

   • Creatinina sérica ≤ 2,0 × ULN O

   • Depuración de creatinina superior a 40 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica

10. Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo, neuropatía periférica de Grado 1 o alopecia residual, están permitidos con la aprobación del Monitor Médico)
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y el día de la primera administración del fármaco del estudio y se confirmará como negativa antes de la dosificación y el Día 1 antes de la dosificación de todos los ciclos posteriores.
12. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante 120 días ( hembras y machos) después de la última dosis de AG-221. Una forma altamente eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, método de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina.
13. Capaz de cumplir con el cronograma de visitas del estudio (es decir, las visitas a la clínica en los sitios del estudio son obligatorias, a menos que se indique lo contrario para visitas del estudio en particular) y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que se hayan sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de AG-221, o sujetos con terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) clínicamente significativa. (Se permite el uso de una dosis estable de esteroides orales después de la EICH y/o esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso con la aprobación de Medical Monitor).
2. Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. (La hidroxiurea está permitida hasta 28 días después del inicio de AG-221 para el control de blastos leucémicos periféricos en sujetos con recuentos de glóbulos blancos [WBC] > 30 000/μL, así como antes de la inscripción).
3. Sujetos que recibieron un agente en investigación de molécula pequeña < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. Además, la primera dosis de AG-221 no debe administrarse antes de que haya transcurrido un período ≥ 5 semividas del agente en investigación.
4. Los sujetos que toman los siguientes medicamentos sustrato sensibles del citocromo P450 (CYP) que tienen un rango terapéutico estrecho se excluyen del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥5 semividas antes de la dosificación: paclitaxel (CYP2C8) warfarina, fenitoína (CYP2C9 ), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2).
5. Los sujetos que toman los sustratos sensibles al transportador digoxina y rosuvastatina de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) deben ser excluidos del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 semividas antes de la dosificación.
6. Sujetos para quienes se dispone de una terapia anticancerosa potencialmente curativa.
7. Sujetos que están embarazadas o en período de lactancia.
8. Sujetos con una infección grave activa que requirió terapia antiinfecciosa o con fiebre inexplicable > 38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, se pueden inscribir sujetos con fiebre tumoral).
9. Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AG-221.
10. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 días del Ciclo 1, Día 1 (C1D1).
11. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses de selección.
12. Se excluyen los sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >180 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg) en la selección. Los sujetos que requieren 2 o más medicamentos para controlar la hipertensión son elegibles con la aprobación de Medical Monitor.
13. Sujetos con angina de pecho conocida inestable o no controlada.
14. Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
15. Sujetos con intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de intervalo QT largo) en la selección.
16. Sujetos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 semividas antes de la dosificación.
17. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
18. Sujetos con cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
19. Sujetos con disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
20. Sujetos con síntomas clínicos que sugieran leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC.
21. Sujetos con complicaciones graves de la leucemia que pongan en peligro la vida inmediatamente, como sangrado no controlado, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.
22. Solo en la parte de la Fase 2 del ensayo, los sujetos que hayan recibido tratamiento previamente con un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa (IDH).