Phase-1/2-Studie zu Enasidenib (AG-221) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen mit einer Isoform-2-Mutation (IDH2) der Isocitrat-Dehydrogenase

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Die Probanden müssen eine fortgeschrittene hämatologische Malignität haben, einschließlich:

Phase 1/ Dosiseskalation:

1. Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO);

   • Krankheit refraktär oder rezidiviert (definiert als das Wiederauftreten von > 5 % Blasten im Knochenmark).
   • Unbehandelte AML, die älter als oder gleich 60 Jahre sind und laut dem behandelnden Arzt und mit Zustimmung des medizinischen Monitors aufgrund von Alter, Leistungsstatus und/oder nachteiligen Risikofaktoren keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind;

2. Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS) gemäß WHO-Klassifikation mit refraktärer Anämie mit übermäßigen Blasten (RAEB-1 oder RAEB-2) oder als Hochrisiko-Anämie nach dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (IPSS-R), das heißt rezidivierend oder refraktär , oder der Proband verträgt keine etablierte Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für seinen Zustand bietet (d. h. Probanden dürfen keine Kandidaten für Therapien sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten), gemäß dem behandelnden Arzt und mit Zustimmung des medizinischen Monitors.

   Phase 1/Teil 1 Erweiterung:

   Arm 1: Rezidivierte oder refraktäre AML und ein Alter von mindestens 60 Jahren oder jeder Patient mit AML, unabhängig vom Alter, der nach einer Knochenmarktransplantation (KMT) einen Rückfall erlitten hat.

   Arm 2: Rezidivierte oder refraktäre AML und Alter < 60 Jahre, ausgenommen Patienten mit AML, die nach einer KMT einen Rückfall erlitten haben.

   Arm 3: Unbehandelte AML und Alter von mindestens 60 Jahren, die die Chemotherapie der Standardbehandlung ablehnen.

   Arm 4: Isocitrat-Dehydrogenase-Protein, 2 (IDH2)-mutierte fortgeschrittene hämatologische Malignome, die nicht für die Arme 1 bis 3 geeignet sind.

   Phase 2:

   Diagnose von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Krankheit rezidiviert oder refraktär wie definiert durch:

   • Patienten, die nach einer allogenen Transplantation einen Rückfall erleiden;
   • Probanden mit zweitem oder späterem Rückfall;
   • Probanden, die gegenüber der anfänglichen Induktions- oder Reinduktionsbehandlung refraktär sind
   • Patienten, die innerhalb von 1 Jahr nach der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden, ausgenommen Patienten mit günstigem Risikostatus gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Günstig-Risiko-Zytogenetik: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Die Probanden müssen eine dokumentierte IDH2-Gen-mutierte Krankheit haben:

   • Bei Probanden in der Dosiseskalationsphase und Teil 1 Expansion kann die IDH2-Mutation auf einer lokalen Bewertung basieren. (Zentrale Tests werden rückwirkend durchgeführt.)
   • Für Probanden im Phase-2-Teil der Studie ist während des Screenings ein zentraler Test auf IDH2-Mutation von Knochenmarkaspirat und peripherem Blut erforderlich, um die Eignung zu bestätigen

4. Die Probanden müssen während der Studie für serielle Knochenmarkprobenentnahmen, periphere Blutproben und Urinproben zugänglich sein.

   • Die Diagnose und Bewertung von AML oder MDS erfolgt durch Knochenmarkpunktion und/oder Biopsie. Wenn ein Aspirat nicht erhältlich ist (d. h. ein "Trockenabgriff"), kann die Diagnose anhand der Kernbiopsie gestellt werden.

   • Screening-Knochenmarkaspirat und periphere Blutproben sind von allen Probanden erforderlich. Eine Knochenmarkbiopsie muss entnommen werden, wenn keine ausreichende Absaugung möglich ist, es sei denn:

     • Als Teil der Standardbehandlung wurde innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Knochenmarkpunktion und -biopsie durchgeführt; Und
     • Objektträger von Knochenmarkaspiraten, Biopsien und gefärbten peripheren Blutausstrichen sind sowohl für lokale als auch für zentrale Pathologie-Gutachter verfügbar; Und
     • Eine Knochenmarksaspiratprobe, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen wurde, wurde zur zytogenetischen Analyse eingeschickt.
5. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Probanden, der sonst nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, einwilligen, wenn dies für das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts und/oder der Standorte akzeptabel und genehmigt ist.
6. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 haben.
7. Thrombozytenzahl ≥ 20.000/μl (Transfusionen zur Erreichung dieses Wertes sind erlaubt). Probanden mit einer Ausgangsplättchenzahl von < 20.000/μl aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität sind mit der Genehmigung von Medical Monitor berechtigt.

8. Die Probanden müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit, einer Genmutation in UGT1A1 oder einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen, nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor;
   • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung erwogen.

9. Die Probanden müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

   • Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ODER

   • Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault: (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/72 x Serumkreatinin

10. Die Probanden müssen sich von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs erholt haben. (Personen mit Resttoxizität Grad 1, zum Beispiel periphere Neuropathie Grad 1 oder Restalopezie, sind mit Zustimmung des medizinischen Monitors erlaubt)
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest zu unterziehen, bevor sie mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und am Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und vor der Dosierung und am Tag 1 vor der Dosierung aller nachfolgenden Zyklen als negativ bestätigt.
12. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Probanden mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer und ihre gebärfähigen weiblichen Partner müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 120 Tage auf Geschlechtsverkehr verzichten oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden ( Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG-221. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners.
13. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan (dh Klinikbesuche an den Studienzentren sind obligatorisch, sofern nicht anders für bestimmte Studienbesuche angegeben) und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von AG-221 einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings nach einer HSCT eine immunsuppressive Therapie erhalten, oder mit einer klinisch signifikanten Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). (Die Verwendung einer stabilen Dosis oraler Steroide nach GVHD und/oder topischer Steroide bei anhaltender Haut-GVHD ist mit Genehmigung des medizinischen Monitors erlaubt.)
2. Probanden, die < 14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. (Hydroxyharnstoff ist bis zu 28 Tage nach Beginn von AG-221 zur Kontrolle peripherer leukämischer Blasten bei Personen mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen [WBC] > 30.000/μl sowie vor der Aufnahme erlaubt).
3. Probanden, die < 14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments einen niedermolekularen Prüfwirkstoff erhalten haben. Darüber hinaus sollte die erste Dosis von AG-221 nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von ≥ 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verstrichen ist.
4. Patienten, die die folgenden empfindlichen Cytochrom P450 (CYP)-Substrat-Medikamente einnehmen, die eine enge therapeutische Breite haben, werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Einnahme auf andere Medikamente umgestellt werden: Paclitaxel (CYP2C8), Warfarin, Phenytoin (CYP2C9 ), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2).
5. Probanden, die die P-Glykoprotein (P-gp)- und Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP)-Transporter-sensitiven Substrate Digoxin und Rosuvastatin einnehmen, sollten von der Studie ausgeschlossen werden, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
6. Patienten, für die eine potenziell kurative Krebstherapie verfügbar ist.
7. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
8. Probanden mit einer aktiven schweren Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erforderte, oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 °C während Screening-Besuchen oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes können Probanden mit Tumorfieber aufgenommen werden).
9. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AG-221.
10. Probanden mit kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von etwa 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 (C1D1).
11. Probanden mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate des Screenings.
12. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BP] > 180 mmHg oder diastolischer BP > 100 mmHg) sind beim Screening ausgeschlossen. Patienten, die 2 oder mehr Medikamente zur Kontrolle von Bluthochdruck benötigen, sind mit der Genehmigung von Medical Monitor berechtigt.
13. Patienten mit bekannter instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris.
14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien.
15. Patienten mit einem herzfrequenzkorrigierten QT (QTc)-Intervall ≥ 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom) beim Screening.
16. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
17. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
18. Probanden mit einem anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
19. Probanden mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
20. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf eine aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine bekannte Leukämie des zentralen Nervensystems hindeuten.
21. Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen der Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.
22. Im Phase-2-Teil der Studie nur Probanden, die zuvor eine Behandlung mit einem Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) erhalten haben.