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Phase-1/2-Studie zu Enasidenib (AG-221) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen mit einer Isoform-2-Mutation (IDH2) der Isocitrat-Dehydrogenase

8. Februar 2024 aktualisiert von: Celgene

Eine Phase-1/2-, multizentrische, Open-Label-, Dosiseskalations- und Expansions-, Sicherheits-, pharmakokinetische, pharmakodynamische und klinische Aktivitätsstudie von oral verabreichtem AG-221 bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen mit einer IDH2-Mutation

Die Hauptziele von Phase 1 Dosiseskalation/Teil 1 Expansion sind:

  • Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Enasidenib, das kontinuierlich als Einzelwirkstoff oral an den Tagen 1 bis 28 eines 28-tägigen Zyklus bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen verabreicht wird.
  • Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) oder maximal verabreichten Dosis (MAD) und/oder der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von Enasidenib bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen.

Das Hauptziel von Phase 2 ist:

• Bewertung der Wirksamkeit von Enasidenib als Behandlung für Teilnehmer mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer IDH2-Mutation.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

345

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Bordeaux, Frankreich, 33076
        • Local Institution - 202
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Local Institution - 204
      • Pessac, Frankreich, 33604
        • Local Institution - 203
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Local Institution - 205
      • Villejuif, Frankreich, 94805
        • Local Institution - 201
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010-301
        • City of Hope
      • Stanford, California, Vereinigte Staaten, 94305
        • Stanford Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami Sylvester Cancer Center
      • Sarasota, Florida, Vereinigte Staaten, 34232
        • Florida Cancer Specialists
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611-3008
        • Northwestern University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02117
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana-Farber/Mass General Brigham Cancer Care, Inc
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Cornell University Weill Medical College
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - NYC
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Gahanna, Ohio, Vereinigte Staaten, 43230
        • Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Vereinigte Staaten, 97239
        • Oregon Health and Science University OHSU
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute Drug Development Unit
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390-85520
        • UT Southwestern Medical Center at Dallas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Das Subjekt muss mindestens 18 Jahre alt sein.
  2. Die Probanden müssen eine fortgeschrittene hämatologische Malignität haben, einschließlich:

Phase 1/ Dosiseskalation:

  1. Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO);

    • Krankheit refraktär oder rezidiviert (definiert als das Wiederauftreten von > 5 % Blasten im Knochenmark).
    • Unbehandelte AML, die älter als oder gleich 60 Jahre sind und laut dem behandelnden Arzt und mit Zustimmung des medizinischen Monitors aufgrund von Alter, Leistungsstatus und/oder nachteiligen Risikofaktoren keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind;

  2. Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS) gemäß WHO-Klassifikation mit refraktärer Anämie mit übermäßigen Blasten (RAEB-1 oder RAEB-2) oder als Hochrisiko-Anämie nach dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (IPSS-R), das heißt rezidivierend oder refraktär , oder der Proband verträgt keine etablierte Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für seinen Zustand bietet (d. h. Probanden dürfen keine Kandidaten für Therapien sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten), gemäß dem behandelnden Arzt und mit Zustimmung des medizinischen Monitors.

    Phase 1/Teil 1 Erweiterung:

    Arm 1: Rezidivierte oder refraktäre AML und ein Alter von mindestens 60 Jahren oder jeder Patient mit AML, unabhängig vom Alter, der nach einer Knochenmarktransplantation (KMT) einen Rückfall erlitten hat.

    Arm 2: Rezidivierte oder refraktäre AML und Alter < 60 Jahre, ausgenommen Patienten mit AML, die nach einer KMT einen Rückfall erlitten haben.

    Arm 3: Unbehandelte AML und Alter von mindestens 60 Jahren, die die Chemotherapie der Standardbehandlung ablehnen.

    Arm 4: Isocitrat-Dehydrogenase-Protein, 2 (IDH2)-mutierte fortgeschrittene hämatologische Malignome, die nicht für die Arme 1 bis 3 geeignet sind.

    Phase 2:

    Diagnose von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Krankheit rezidiviert oder refraktär wie definiert durch:

    • Patienten, die nach einer allogenen Transplantation einen Rückfall erleiden;
    • Probanden mit zweitem oder späterem Rückfall;
    • Probanden, die gegenüber der anfänglichen Induktions- oder Reinduktionsbehandlung refraktär sind
    • Patienten, die innerhalb von 1 Jahr nach der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden, ausgenommen Patienten mit günstigem Risikostatus gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Günstig-Risiko-Zytogenetik: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

  3. Die Probanden müssen eine dokumentierte IDH2-Gen-mutierte Krankheit haben:

    • Bei Probanden in der Dosiseskalationsphase und Teil 1 Expansion kann die IDH2-Mutation auf einer lokalen Bewertung basieren. (Zentrale Tests werden rückwirkend durchgeführt.)
    • Für Probanden im Phase-2-Teil der Studie ist während des Screenings ein zentraler Test auf IDH2-Mutation von Knochenmarkaspirat und peripherem Blut erforderlich, um die Eignung zu bestätigen

  4. Die Probanden müssen während der Studie für serielle Knochenmarkprobenentnahmen, periphere Blutproben und Urinproben zugänglich sein.

    • Die Diagnose und Bewertung von AML oder MDS erfolgt durch Knochenmarkpunktion und/oder Biopsie. Wenn ein Aspirat nicht erhältlich ist (d. h. ein "Trockenabgriff"), kann die Diagnose anhand der Kernbiopsie gestellt werden.

    • Screening-Knochenmarkaspirat und periphere Blutproben sind von allen Probanden erforderlich. Eine Knochenmarkbiopsie muss entnommen werden, wenn keine ausreichende Absaugung möglich ist, es sei denn:

      • Als Teil der Standardbehandlung wurde innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Knochenmarkpunktion und -biopsie durchgeführt; Und
      • Objektträger von Knochenmarkaspiraten, Biopsien und gefärbten peripheren Blutausstrichen sind sowohl für lokale als auch für zentrale Pathologie-Gutachter verfügbar; Und
      • Eine Knochenmarksaspiratprobe, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen wurde, wurde zur zytogenetischen Analyse eingeschickt.
  5. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Probanden, der sonst nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, einwilligen, wenn dies für das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts und/oder der Standorte akzeptabel und genehmigt ist.
  6. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 haben.
  7. Thrombozytenzahl ≥ 20.000/μl (Transfusionen zur Erreichung dieses Wertes sind erlaubt). Probanden mit einer Ausgangsplättchenzahl von < 20.000/μl aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität sind mit der Genehmigung von Medical Monitor berechtigt.

  8. Die Probanden müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

    • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit, einer Genmutation in UGT1A1 oder einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen, nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor;
    • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung erwogen.

  9. Die Probanden müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    • Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ODER

    • Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault: (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/72 x Serumkreatinin

  10. Die Probanden müssen sich von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs erholt haben. (Personen mit Resttoxizität Grad 1, zum Beispiel periphere Neuropathie Grad 1 oder Restalopezie, sind mit Zustimmung des medizinischen Monitors erlaubt)
  11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest zu unterziehen, bevor sie mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und am Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und vor der Dosierung und am Tag 1 vor der Dosierung aller nachfolgenden Zyklen als negativ bestätigt.
  12. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Probanden mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer und ihre gebärfähigen weiblichen Partner müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 120 Tage auf Geschlechtsverkehr verzichten oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden ( Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG-221. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners.
  13. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan (dh Klinikbesuche an den Studienzentren sind obligatorisch, sofern nicht anders für bestimmte Studienbesuche angegeben) und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Probanden, die sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von AG-221 einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings nach einer HSCT eine immunsuppressive Therapie erhalten, oder mit einer klinisch signifikanten Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). (Die Verwendung einer stabilen Dosis oraler Steroide nach GVHD und/oder topischer Steroide bei anhaltender Haut-GVHD ist mit Genehmigung des medizinischen Monitors erlaubt.)
  2. Probanden, die < 14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. (Hydroxyharnstoff ist bis zu 28 Tage nach Beginn von AG-221 zur Kontrolle peripherer leukämischer Blasten bei Personen mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen [WBC] > 30.000/μl sowie vor der Aufnahme erlaubt).
  3. Probanden, die < 14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments einen niedermolekularen Prüfwirkstoff erhalten haben. Darüber hinaus sollte die erste Dosis von AG-221 nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von ≥ 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verstrichen ist.
  4. Patienten, die die folgenden empfindlichen Cytochrom P450 (CYP)-Substrat-Medikamente einnehmen, die eine enge therapeutische Breite haben, werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Einnahme auf andere Medikamente umgestellt werden: Paclitaxel (CYP2C8), Warfarin, Phenytoin (CYP2C9 ), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2).
  5. Probanden, die die P-Glykoprotein (P-gp)- und Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP)-Transporter-sensitiven Substrate Digoxin und Rosuvastatin einnehmen, sollten von der Studie ausgeschlossen werden, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
  6. Patienten, für die eine potenziell kurative Krebstherapie verfügbar ist.
  7. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
  8. Probanden mit einer aktiven schweren Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erforderte, oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 °C während Screening-Besuchen oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes können Probanden mit Tumorfieber aufgenommen werden).
  9. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AG-221.
  10. Probanden mit kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von etwa 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 (C1D1).
  11. Probanden mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate des Screenings.
  12. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BP] > 180 mmHg oder diastolischer BP > 100 mmHg) sind beim Screening ausgeschlossen. Patienten, die 2 oder mehr Medikamente zur Kontrolle von Bluthochdruck benötigen, sind mit der Genehmigung von Medical Monitor berechtigt.
  13. Patienten mit bekannter instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris.
  14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien.
  15. Patienten mit einem herzfrequenzkorrigierten QT (QTc)-Intervall ≥ 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom) beim Screening.
  16. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
  17. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
  18. Probanden mit einem anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
  19. Probanden mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
  20. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf eine aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine bekannte Leukämie des zentralen Nervensystems hindeuten.
  21. Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen der Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.
  22. Im Phase-2-Teil der Studie nur Probanden, die zuvor eine Behandlung mit einem Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) erhalten haben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Enasidenib
Enasidenib oral verabreicht. Zur Bestimmung des RP2D werden mehrere Dosen verabreicht.
Arzneimittel: Enasidenib
Enasidenib-Tabletten werden jeden Tag in 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptablen Toxizitäten oral verabreicht.
Andere Namen:
  • AG-221
  • IDHIFA

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1 Dosiseskalation: Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis zum Ende von Zyklus 1; 28 Tage

Der Schweregrad der Toxizität wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute eingestuft. Ein DLT wurde definiert als:

  • Nicht-hämatologische Toxizitäten: CTCAE ≥ Grad 3 mit Ausnahme von ≥ Grad 3 Bilirubinerhöhungen im Blut bei Teilnehmern mit einer Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1-Familie, Polypeptid A1 (UGT1A1)-Mutation. Bei Teilnehmern mit einer UGT1A1-Mutation wurde ein Anstieg des Bilirubins im Blut um > das 5-Fache der oberen Normgrenze (ULN) als DLT angesehen.
  • Hämatologische Toxizitäten: Anhaltende Myelosuppression, definiert als Persistenz einer Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥ Grad 3 (nach NCI CTCAE v4.03), Leukämie-spezifische Kriterien, d. h. Knochenmarkzellularität < 5 % an Tag 28 oder später ab Beginn der Studienmedikation ohne Nachweis Leukämie) mindestens 42 Tage nach Beginn der Therapie in Zyklus 1. Für Zytopenien wurde eine leukämiespezifische Einstufung verwendet (basierend auf der prozentualen Abnahme gegenüber dem Ausgangswert: 50 bis 75 % = Grad 3, > 75 % = Grad 4)
Vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis zum Ende von Zyklus 1; 28 Tage
Phase-1-Dosiseskalation: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: Ab der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Ein TEAE ist jedes unerwünschte Ereignis, das am oder nach dem Start des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis einsetzte oder sich verschlimmerte. Ein behandlungsbedingtes TEAE ist ein TEAE, von dem der Prüfarzt vermutet (möglicherweise oder wahrscheinlich, dass es damit zusammenhängt), dass es mit dem IP in Zusammenhang steht. Ein schwerwiegendes UE ist eines, das bei jeder IP-Dosis oder zu irgendeinem Zeitpunkt während des Beobachtungszeitraums die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Führte zum Tod;
  • war lebensbedrohlich;
  • Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
  • zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit geführt hat;
  • War eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler;
  • War medizinisch wichtig.

Die Intensität jedes UE wurde gemäß NCI CTCAE Version 4.03 von 1 bis 5 und wie folgt eingestuft: Leicht (Grad 1), Mäßig (Grad 2), Schwer (Grad 3), Lebensbedrohlich (Grad 4), oder Tod (Klasse 5).
Ab der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 1: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen
Zeitfenster: Ab der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis des IP bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Behandlungsdauer in Teil 1 Expansion betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

Ein TEAE ist jedes unerwünschte Ereignis, das am oder nach dem Start des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis einsetzte oder sich verschlimmerte. Ein behandlungsbedingtes TEAE ist ein TEAE, von dem der Prüfarzt vermutet (möglicherweise oder wahrscheinlich, dass es damit zusammenhängt), dass es mit dem IP in Zusammenhang steht. Ein schwerwiegendes UE ist eines, das bei jeder IP-Dosis oder zu irgendeinem Zeitpunkt während des Beobachtungszeitraums die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Führte zum Tod;
  • war lebensbedrohlich;
  • Erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
  • zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit geführt hat;
  • War eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler;
  • War medizinisch wichtig.

Die Intensität jedes UE wurde gemäß NCI CTCAE Version 4.03 von 1 bis 5 und wie folgt eingestuft: Leicht (Grad 1), Mäßig (Grad 2), Schwer (Grad 3), Lebensbedrohlich (Grad 4), oder Tod (Klasse 5).
Ab der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis des IP bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Behandlungsdauer in Teil 1 Expansion betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 2: Vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein Gesamtansprechen von vollständigem Ansprechen (CR), CR mit unvollständiger Neutrophilen-Erholung (CRi), CR mit unvollständiger Thrombozyten-Erholung (CRp), partiellem Ansprechen (PR) oder morphologischem Leukämie-freiem Zustand erreichen ( MLFS) basierend auf den 2003 überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für AML, bewertet durch den Prüfarzt.

CR:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10⁹/L
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Blutplättchen < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Erfüllt die hämatologischen Kriterien von CR
  • Abnahme der BM-Blasten auf 5–25 % und Abnahme der BM-Blasten vor der Behandlung um ≥ 50 %.

MLFS:

  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Fehlen einer extramedullären Erkrankung
  • Keine hämatologische Wiederherstellung erforderlich
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen
Zeitfenster: Ab der ersten Dosis Prüfpräparat (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis bis zum Datenstichtag 01.09.2017; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

Ein TEAE ist jedes unerwünschte Ereignis, das am oder nach dem Start des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis einsetzte oder sich verschlimmerte. Ein behandlungsbedingtes TEAE ist ein TEAE, von dem der Prüfarzt vermutet (möglicherweise oder wahrscheinlich, dass es damit zusammenhängt), dass es mit dem IP in Zusammenhang steht. Ein schwerwiegendes UE ist eines, das bei jeder IP-Dosis oder zu irgendeinem Zeitpunkt während des Beobachtungszeitraums die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Führte zum Tod;
  • war lebensbedrohlich;
  • Erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
  • zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit geführt hat;
  • War eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler;
  • War medizinisch wichtig.

Die Intensität jedes UE wurde gemäß NCI CTCAE Version 4.03 von 1 bis 5 und wie folgt eingestuft: Leicht (Grad 1), Mäßig (Grad 2), Schwer (Grad 3), Lebensbedrohlich (Grad 4), oder Tod (Klasse 5).
Ab der ersten Dosis Prüfpräparat (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis bis zum Datenstichtag 01.09.2017; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Sicherheits-Follow-up: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen
Zeitfenster: Vom primären Analysestichtag 01.09.2017 bis zum finalen Analysestichtag 29.07.2019 maximal 23 Monate.

Ein TEAE ist jedes unerwünschte Ereignis, das am oder nach dem Start des Prüfpräparats (IP) bis 28 Tage nach der letzten Dosis einsetzte oder sich verschlimmerte. Ein behandlungsbedingtes TEAE ist ein TEAE, von dem der Prüfarzt vermutet (möglicherweise oder wahrscheinlich, dass es damit zusammenhängt), dass es mit dem IP in Zusammenhang steht. Ein schwerwiegendes UE ist eines, das bei jeder IP-Dosis oder zu irgendeinem Zeitpunkt während des Beobachtungszeitraums die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Führte zum Tod;
  • war lebensbedrohlich;
  • Erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
  • zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit geführt hat;
  • War eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler;
  • War medizinisch wichtig.

Die Intensität jedes UE wurde gemäß NCI CTCAE Version 4.03 von 1 bis 5 und wie folgt eingestuft: Leicht (Grad 1), Mäßig (Grad 2), Schwer (Grad 3), Lebensbedrohlich (Grad 4), oder Tod (Klasse 5).
Vom primären Analysestichtag 01.09.2017 bis zum finalen Analysestichtag 29.07.2019 maximal 23 Monate.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase-1-Dosiseskalation: Vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein Gesamtansprechen von CR, CRi, CRp, PR, Mark-CR (mCR) (für MDS) und MLFS (für AML) erreichen, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML und 2006 modifizierten IWG-Kriterien für MDS.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Erfüllt die hämatologischen Kriterien von CR
  • Abnahme der BM-Blasten auf 5–25 % und Abnahme der BM-Blasten vor der Behandlung um ≥ 50 %.

MLFS:

  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Fehlen einer extramedullären Erkrankung
  • Keine hämatologische Wiederherstellung erforderlich

mCR:

  • Myeloblasten im Knochenmark ≤ 5 % und verringert um ≥ 50 %
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 1: Vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein Gesamtansprechen von CR, CRi, CRp, PR, mCR (für MDS) oder MLFS (für AML) erreichen, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML und 2006 modifizierten IWG-Kriterien für MDS.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Erfüllt die hämatologischen Kriterien von CR
  • Abnahme der BM-Blasten auf 5–25 % und Abnahme der BM-Blasten vor der Behandlung um ≥ 50 %.

MLFS:

  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Fehlen einer extramedullären Erkrankung
  • Keine hämatologische Wiederherstellung erforderlich

mCR:

  • Myeloblasten im Knochenmark ≤ 5 % und verringert um ≥ 50 %
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Kombinierte Phase 1/2: Vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate bei Teilnehmern mit R/R AML
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Dauer der Behandlung mit R/R AML-Teilnehmern der Phasen 1 und 2 betrug 5,4 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Für Teilnehmer mit R/R AML ist ORR definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein Gesamtansprechen von CR, CRi, CRp, PR oder MLFS erreichen, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)

PR:

  • Erfüllt die hämatologischen Kriterien von CR
  • Abnahme der BM-Blasten auf 5–25 % und Abnahme der BM-Blasten vor der Behandlung um ≥ 50 %.

MLFS:

  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Fehlen einer extramedullären Erkrankung
  • Keine hämatologische Wiederherstellung erforderlich
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Dauer der Behandlung mit R/R AML-Teilnehmern der Phasen 1 und 2 betrug 5,4 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Phase-1-Dosiseskalation: Rate des vollständigen Ansprechens (CRR) nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Die Rate des vollständigen Ansprechens ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML oder den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS, wie vom Prüfarzt bewertet.

CR für AML:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10⁹/L
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CR für MDB:

  • Knochenmark: ≤ 5 % Myeloblasten mit normaler Reifung aller Zelllinien

  • Peripheren Blut:

    • Hämoglobin ≥ 11 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100 × 10⁹/L
    • Neutrophile ≥ 1,0 × 10⁹/L
    • Explosionen = 0 %
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosiserweiterung Phase 1: Rate des vollständigen Ansprechens
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

Die Rate des vollständigen Ansprechens ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML oder den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS, wie vom Prüfarzt bewertet.

CR für AML:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10⁹/L
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CR für MDB:

  • Knochenmark: ≤ 5 % Myeloblasten mit normaler Reifung aller Zelllinien

  • Peripheren Blut:

    • Hämoglobin ≥ 11 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100 × 10⁹/L
    • Neutrophile ≥ 1,0 × 10⁹/L
    • Explosionen = 0 %
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 2: Rate des vollständigen Ansprechens
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

Die Rate des vollständigen Ansprechens ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichen, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien für AML von 2003, wie vom Prüfarzt bewertet.

CR für AML:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10⁹/L
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase-1-Dosiseskalation: Rate des vollständigen Ansprechens und des vollständigen Ansprechens mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRi/CRp) nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in der Phase-1-Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR), CR mit unvollständiger Erholung der Neutrophilen (CRi) oder ein CR mit unvollständiger Erholung der Thrombozyten (CRp) erreichten, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML und 2006 modifizierten IWG-Kriterien für MDS pro Prüfarzt Rezension.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in der Phase-1-Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosisexpansion in Phase 1: Rate des vollständigen Ansprechens und des vollständigen Ansprechens mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRi/CRp)
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML oder den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS ein vollständiges Ansprechen (CR), CR mit unvollständiger Neutrophilen-Erholung (CRi) oder CR mit unvollständiger Thrombozyten-Erholung (CRp) erreichten, bewertet vom Ermittler.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosisexpansion in Phase 2: Rate des vollständigen Ansprechens und des vollständigen Ansprechens mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRi/CRp)
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR), CR mit unvollständiger Erholung der Neutrophilen (CRi) oder ein CR mit unvollständiger Erholung der Blutplättchen (CRp) erreichten, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML, bewertet vom Prüfarzt.

CR:

  • ANC > 1,0 x 10⁹/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 10⁹/l
  • Knochenmarksblasten < 5 %
  • Explosionsfreiheit bei Auer-Stäben
  • Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen

CRi:

  • Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie (ANC < 1,0 x 10⁹/L

CRp:

  • Alle CR-Kriterien außer Restthrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l)
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Dosisexpansion in Phase 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Ansprechdauer (DOR)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

Bei Teilnehmern, die basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML oder den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS ein Ansprechen von CR, CRi, CRp, PR, mCR oder MLFS aufwiesen, wurde die Dauer des Ansprechens ab dem Datum berechnet vom ersten Auftreten des Ansprechens bis zum Datum des dokumentierten Krankheitsrückfalls, der Krankheitsprogression oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eingetreten ist. Die DOR wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Teilnehmer ohne Rückfall, fortschreitende Erkrankung oder Tod aus irgendeinem Grund wurden zum Datum der letzten Bewertung des angemessenen Ansprechens zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosisexpansion in Phase 2: Kaplan-Meier-Schätzung der Dauer des Ansprechens
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

Bei Teilnehmern mit einem objektiven Ansprechen basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien für AML aus dem Jahr 2003, bewertet durch den Prüfarzt, wurde die Dauer des Ansprechens vom Datum des ersten Auftretens des Ansprechens bis zum Datum des dokumentierten Krankheitsrückfalls, der Krankheitsprogression oder des Todes aus irgendeinem Grund berechnet , je nachdem, was zuerst eingetreten ist. Teilnehmer ohne Rückfall, fortschreitende Erkrankung oder Tod wurden am Datum der letzten Bewertung des Ansprechens zensiert.

Rückfall (für Teilnehmer, die zuvor CR, Cri, CRp oder MLFS erreicht haben): BM-Blasten ≥ 5 %, Wiederauftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung.

Fortschreiten der Krankheit (für Teilnehmer, die zuvor PR erreicht haben): Entwicklung einer neuen extramedullären Erkrankung oder

Für Teilnehmer mit 5 % bis 67 % BM-Explosionen am Nadir:

  • a > 50 % Anstieg der BM-Blasten vom Nadir und das ist ≥ 20 %.

Für Teilnehmer mit ≥ 67 % KM-Blasten am Nadir:

  • eine Verdoppelung der absoluten Nadir-Blastenzahl im peripheren Blut (PB) und der endgültigen absoluten PB-Blastenzahl > 10 x 10⁹/L.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 Dosiserweiterung: Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod jeglicher Ursache. Noch lebende Teilnehmer wurden zum letzten bekannten Lebensdatum oder zum Datenstichtag zensiert, je nachdem, was früher war.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Phase 2 Dosiserweiterung: Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod jeglicher Ursache. Noch lebende Teilnehmer wurden zum letzten bekannten Lebensdatum oder zum Datenstichtag zensiert, je nachdem, was früher war.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 kombiniert: Prozentsatz der Teilnehmer, die eine 56-tägige Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen nach der Baseline erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung; die mediane Gesamtdauer der Behandlungsexposition in Phase 1 zusammen betrug 5,1 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Teilnehmer, die 56 Tage nach Baseline von einer Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit erreicht haben, d. h. ohne Erythrozyten-Transfusionen an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Behandlungszeitraums, berichtet als Basislinien-Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeitsstatus. Teilnehmer mit mindestens einer Transfusion während der Baseline-Periode wurden zu Baseline als transfusionsabhängig angesehen, wobei die Baseline-Periode als 28 Tage vor und 28 Tage nach der ersten Behandlungsdosis für Phase 1 definiert ist.

Die Ergebnisse werden für alle Teilnehmer in Phase 1 zusammen und für die Untergruppe der Teilnehmer mit R/R AML berichtet.
Baseline bis zum Ende der Behandlung; die mediane Gesamtdauer der Behandlungsexposition in Phase 1 zusammen betrug 5,1 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Phase 1 kombiniert: Prozentsatz der Teilnehmer, die eine 56-tägige Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit nach dem Ausgangswert erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung; die mediane Gesamtdauer der Behandlungsexposition in Phase 1 zusammen betrug 5,1 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).

Teilnehmer, die 56 Tage nach dem Ausgangswert Thrombozytentransfusionsunabhängigkeit erreichten, d. h. ohne Thrombozytentransfusionen an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Behandlungszeitraums, berichtet als Ausgangsstatus der Thrombozytentransfusionsabhängigkeit. Teilnehmer mit mindestens einer Transfusion während der Baseline-Periode wurden zu Baseline als transfusionsabhängig angesehen, wobei die Baseline-Periode als 28 Tage vor und 28 Tage nach der ersten Behandlungsdosis für Phase 1 definiert ist.

Die Ergebnisse werden für alle Teilnehmer in Phase 1 zusammen und für die Untergruppe der Teilnehmer mit R/R AML berichtet.
Baseline bis zum Ende der Behandlung; die mediane Gesamtdauer der Behandlungsexposition in Phase 1 zusammen betrug 5,1 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Phase 2: Prozentsatz der Teilnehmer, die eine 56-tägige Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen nach der Baseline erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Teilnehmer, die 56 Tage nach Baseline von einer Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit erreicht haben, d. h. ohne Erythrozyten-Transfusionen an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Behandlungszeitraums, berichtet als Basislinien-Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeitsstatus. Teilnehmer mit mindestens einer Transfusion während der Baseline-Periode wurden zu Baseline als transfusionsabhängig angesehen, wobei die Baseline-Periode als 56 Tage vor dem Datum der ersten Dosis für Phase 2 definiert ist.
Baseline bis zum Ende der Behandlung; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 2: Prozentsatz der Teilnehmer, die eine 56-tägige Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit nach der Baseline erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Teilnehmer, die 56 Tage nach dem Ausgangswert Thrombozytentransfusionsunabhängigkeit erreichten, d. h. ohne Thrombozytentransfusionen an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Behandlungszeitraums, berichtet als Ausgangsstatus der Thrombozytentransfusionsabhängigkeit. Teilnehmer mit mindestens einer Transfusion während der Baseline-Periode wurden zu Baseline als transfusionsabhängig angesehen, wobei die Baseline-Periode als 56 Tage vor dem Datum der ersten Dosis für Phase 2 definiert ist.
Baseline bis zum Ende der Behandlung; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 Dosiserweiterung: Kaplan-Meier-Schätzung des ereignisfreien Überlebens (EFS)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Das ereignisfreie Überleben ist definiert als das Intervall vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des dokumentierten Rückfalls, der Progression oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Teilnehmer ohne EFS-Ereignis wurden zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung des angemessenen Ansprechens zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Phase 2 Dosiserweiterung: Kaplan-Meier-Schätzung des ereignisfreien Überlebens
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Das ereignisfreie Überleben ist definiert als das Intervall vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des dokumentierten Rückfalls, der Progression oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eingetreten ist. Teilnehmer ohne EFS-Ereignis wurden zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung des angemessenen Ansprechens zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Dosisexpansion in Phase 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Dauer des vollständigen Ansprechens (DOCR)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).

Bei Teilnehmern, die basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS, die vom Prüfarzt bewertet wurden, ein CR-Ansprechen hatten, wurde die Dauer des vollständigen Ansprechens vom Datum des ersten Auftretens des vollständigen Ansprechens bis zum dokumentierten Datum berechnet Krankheitsrückfall, Fortschreiten oder Tod, je nachdem, was früher eingetreten ist. Der DOCR wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Teilnehmer ohne Rückfall, fortschreitende Erkrankung oder Tod aus irgendeinem Grund wurden zum Datum der letzten Bewertung des angemessenen Ansprechens zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 8,3 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosisexpansion in Phase 2: Dauer des vollständigen Ansprechens
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).

Bei den Teilnehmern, die auf der Grundlage der überarbeiteten IWG-Kriterien für AML von 2003, die vom Prüfarzt bewertet wurden, ein CR-Ansprechen aufwiesen, wurde die Dauer des vollständigen Ansprechens vom Datum des ersten Auftretens des vollständigen Ansprechens bis zum Datum des dokumentierten Krankheitsrückfalls, der Krankheitsprogression oder des Todes berechnet. was früher eingetreten ist. Der DOCR wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Teilnehmer ohne Rückfall, fortschreitende Erkrankung oder Tod aus irgendeinem Grund wurden zum Datum der letzten Bewertung des angemessenen Ansprechens zensiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datenstichtag 1. September 2017; Die mediane Nachbeobachtungszeit in Phase 2 betrug 5,8 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 Dosiseskalation: Zeit bis zum ersten Ansprechen nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Die Zeit bis zum Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des Ansprechens von CR, CRi, CRp, PR, mCR (für MDS) oder MLFS (für AML) basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und 2006 modifizierte IWG-Kriterien für MDS, wie vom Prüfarzt bewertet.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 1: Zeit bis zum ersten Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Die Zeit bis zum Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des Ansprechens von CR, CRi, CRp, PR, mCR (für MDS) oder MLFS (für AML) basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und 2006 modifizierte IWG-Kriterien für MDS, wie vom Prüfarzt bewertet.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 2: Zeit bis zum ersten Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Die Zeit bis zum Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des Ansprechens von CR, CRi, CRp, PR oder MLFS, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML, wie vom Prüfarzt bewertet.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 Dosiseskalation: Zeit bis zum besten Ansprechen nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Die Zeit bis zum besten Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des besten Ansprechens gemäß der folgenden hierarchischen Reihenfolge: CR, CRi/CRp, PR, mCR (für MDS) / MLFS (für AML) basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDB pro Prüferbeurteilung.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 1 der Dosiseskalation betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosiserweiterung in Phase 1: Zeit bis zum besten Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Teil 1 Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Die Zeit bis zum besten Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des besten Ansprechens gemäß der folgenden hierarchischen Reihenfolge: CR, CRi/CRp, PR, mCR (für MDS) / MLFS (für AML) basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDB pro Prüferbeurteilung.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Teil 1 Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Phase 2 Dosiserweiterung: Zeit bis zum besten Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Die Zeit bis zum besten Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten Auftretens des besten Ansprechens gemäß der folgenden hierarchischen Reihenfolge: CR, CRi/CRp, PR oder MLFS, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML pro Ermittlerbeurteilung.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1 Dosiseskalation: Zeit bis zum vollständigen Ansprechen nach Tagesgesamtdosis
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase der Phase 1 betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten vollständigen Ansprechens, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in der Dosiseskalationsphase der Phase 1 betrug 5,0 Monate (Bereich 0,4 bis 34,2 Monate).
Dosisexpansion in Phase 1: Zeit bis zum vollständigen Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Teil 1 Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten vollständigen Ansprechens, basierend auf den überarbeiteten IWG-Kriterien von 2003 für AML und den modifizierten IWG-Kriterien von 2006 für MDS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mittlere Behandlungsdauer in Teil 1 Dosiserweiterung betrug 5,2 Monate (Bereich 0,5 bis 32,8 Monate).
Dosisexpansion in Phase 2: Zeit bis zum vollständigen Ansprechen
Zeitfenster: Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des ersten vollständigen Ansprechens, basierend auf den 2003 überarbeiteten IWG-Kriterien für AML nach Einschätzung des Prüfarztes.
Bewertungen des Ansprechens wurden alle 28 Tage bis Monat 12 und danach alle 56 Tage bis zum Ende der Behandlung durchgeführt; Die mediane Behandlungsdauer in Phase 2 betrug 5,3 Monate (Bereich 0,4 bis 22,5 Monate).
Phase 1: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Dosiserweiterung aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib Beurteilung der Pharmakokinetik (PK) von Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 72 Stunden nach der Einnahme (AUC0-72) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 72 Stunden nach der Einnahme (AUC0-72) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Maximale Konzentration von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Offensichtliche Halbwertszeit der terminalen Phase (t½) von Enasidenib nach einer oralen Einzeldosis an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

T1/2 wurde nicht berechnet, wenn die Konstante der terminalen Eliminationsrate (λz) nicht schätzbar war.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von Enasidenib nach mehreren oralen Dosen
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) von Enasidenib nach mehreren oralen Dosen
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von Enasidenib nach mehreren oralen Dosen
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Maximale Konzentration (Cmax) von Enasidenib nach mehreren oralen Dosen
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Enasidenib nach mehreren oralen Dosen
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von Enasidenib nach oraler Einzel- und Mehrfachgabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von Enasidenib wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC 0-24) von Enasidenib nach oraler Einzel- und Mehrfachgabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von Enasidenib nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Maximale Konzentration (Cmax) von Enasidenib nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Enasidenib nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enasidenib nach oraler Einzel- und Mehrfachgabe
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib am Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis Stunde 8 nach der Einnahme (AUC 0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0–10) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib am Tag –3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0–24) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib an Tag –3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 72 Stunden nach der Einnahme (AUC0-72) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib am Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 72 Stunden nach der Einnahme (AUC0-72) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Maximale Konzentration von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib am Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Offensichtliche Halbwertszeit der terminalen Phase (t½) von AGI-16903 nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib an Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

t1/2 wurde nicht berechnet, wenn die Konstante der terminalen Eliminationsrate (λz) nicht schätzbar war.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von AGI-16903 nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) von AGI-16903 nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 10 Stunden nach der Einnahme (AUC0-10) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: AUC vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von AGI-16903 nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Maximale Konzentration (Cmax) von AGI-16903 nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von AGI-16903 nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Maximale Konzentration (Cmax) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 2: Offensichtliche Halbwertszeit der terminalen Phase (t1/2) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 2 Tag 1 vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1 und 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) um vor der Dosis und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) um vor der Dosis und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Phase 1 und 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1). & 2) vor der Dosis und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1). & 2) vor der Dosis und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis.
Phase 1 und 2: Maximale Konzentration (Cmax) nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1 und 2: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

Plasma-Enasidenib wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1 und 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) um vor der Dosis und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach der Einnahme (AUC0-8) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) um vor der Dosis und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Phase 1 und 2: AUC vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1). & 2) vor der Dosis und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24) wurde nach der linearen Trapezregel berechnet.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosisgabe oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1). & 2) vor der Dosis und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis.
Phase 1 und 2: Maximale Konzentration (Cmax) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1 und 2: Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von AGI-16903 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von Enasidenib 100 mg QD
Zeitfenster: Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib (Tag -3) für die Einzelbehandlung Dosis-PK-Analyse und wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 2, Tag 1 für eine PK-Analyse mit mehreren Dosen (Steady-State) unterzogen. Die Teilnehmer in Phase 2 wurden PK-Beurteilungen in Zyklus 1, Tag 1, für die Einzeldosisanalyse und in Zyklus 2, Tag 1, für die Mehrfachdosisanalyse (Steady-State) unterzogen.

AGI-16903 ist ein primärer Metabolit von Enasidenib. Plasma AGI-16903 wurde mit validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im Plasma betrug 1,00 ng/ml.
Tag -3 (nur Phase 1) vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosierung oder Zyklus 1 Tag 1 (Phase 2) und Zyklus 2 Tag 1 (Phase 1 & 2) vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Prozentuale Änderung von der Basislinie für die Fläche unter der Wirkung Konzentrationszeitkurve von Zeit 0 bis 10 Stunden nach der Dosis (% BAUEC0–10) von 2-Hydroxyglutarat (2-HG) am Tag –3
Zeitfenster: Screening-Besuch, Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma 2-HG wurde mittels qualifizierter LC-MS/MS gemessen, um die pharmakodynamischen (PD) Wirkungen von Enasidenib zu charakterisieren; der LLOQ betrug 30,0 ng/ml.

Die Fläche unter der Wirkungskonzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zu 10 Stunden nach der Dosis (AUEC0-10) wurde unter Verwendung der linearen Trapezregel berechnet. Die prozentuale Veränderung von Baseline für AUEC0-10 wurde berechnet als (AUEC0-10 minus [Baseline*Tlast]) / (Baseline*Tlast) * 100, wobei Tlast 10 Stunden entsprach und Baseline dem Durchschnitt von Screening und Tag entsprach - 3 (Vordosierung) 2-HG-Werte.

Die angegebenen Daten sind das arithmetische Mittel und die relative Standardabweichung, ausgedrückt als Prozentsatz.
Screening-Besuch, Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Minimale prozentuale Veränderung vom Baseline-Response-Wert nach Verabreichung über 10 Stunden (% BRmin) für 2-HG nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib an Tag -3
Zeitfenster: Screening-Besuch, Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma 2-HG wurde mittels qualifizierter LC-MS/MS gemessen, um die pharmakodynamischen (PD) Wirkungen von Enasidenib zu charakterisieren; der LLOQ betrug 30,0 ng/ml.

Die minimale prozentuale Veränderung vom Baseline-Response-Wert nach der Dosis über 10 Stunden wurde wie folgt berechnet:

(minimal beobachtete Konzentration nach Einnahme über 10 Stunden [Rmin] – Ausgangswert) / Ausgangswert * 100. Die Grundlinie entsprach dem Durchschnitt der Screening- und Tag-3 (Vordosis) 2-HG-Werte.

Die angegebenen Daten sind das arithmetische Mittel und die relative Standardabweichung, ausgedrückt als Prozentsatz.
Screening-Besuch, Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Zeit der minimal beobachteten Konzentration über 72 Stunden nach der Dosis (Tmin) von 2-HG nach einer oralen Einzeldosis von Enasidenib am Tag -3
Zeitfenster: Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.

Die ersten 3 Teilnehmer, die in jede Kohorte der Dosiseskalationsphase aufgenommen wurden, und die ersten 15 Teilnehmer, die in jeden Arm der Phase-1-Expansion aufgenommen wurden, erhielten drei Tage vor Beginn des 28-tägigen Dosierungsschemas (Tag -3) eine Einzeldosis Enasidenib.

Plasma 2-HG wurde mit qualifizierter LC-MS/MS gemessen, der LLOQ betrug 30,0 ng/ml.
Tag -3 vor der Einzeldosis von Enasidenib und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Dosis.
Phase 1: Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Fläche unter der Wirkung Konzentrationszeitkurve von Zeit 0 bis 10 Stunden nach der Dosis von 2-HG nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

Plasma 2-HG wurde mit qualifizierter LC-MS/MS gemessen, der LLOQ betrug 30,0 ng/ml. Die Fläche unter der Wirkungskonzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zu 10 Stunden nach der Dosis (AUEC0-10) wurde unter Verwendung der linearen Trapezregel berechnet. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für AUEC0-10 wurde wie folgt berechnet:

(AUEC0-10 minus [Baseline*Tlast]) / (Baseline*Tlast) * 100, wobei Tlast 10 Stunden entsprach und Baseline gleich dem Durchschnitt der Screening- und Tag-3 (Vordosis) 2-HG-Werte war.

Die angegebenen Daten sind das arithmetische Mittel und die relative Standardabweichung, ausgedrückt als Prozentsatz.
Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Minimale prozentuale Veränderung vom Ausgangswert des Ansprechens nach Verabreichung über 10 Stunden (% BRmin) für 2-HG nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

Plasma 2-HG wurde mit qualifizierter LC-MS/MS gemessen, der LLOQ betrug 30,0 ng/ml.

Die minimale prozentuale Veränderung vom Baseline-Response-Wert nach der Dosis über 10 Stunden wurde wie folgt berechnet:

(minimal beobachtete Konzentration nach Einnahme über 10 Stunden [Rmin] – Ausgangswert) / Ausgangswert * 100. Die Grundlinie entsprach dem Durchschnitt der Screening- und Tag-3 (Vordosis) 2-HG-Werte.

Die angegebenen Daten sind das arithmetische Mittel und die relative Standardabweichung, ausgedrückt als Prozentsatz.
Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Phase 1: Zeit der minimal beobachteten Konzentration über 10 Stunden nach der Einnahme (Tmin) von 2-HG nach mehreren oralen Dosen von Enasidenib
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.
Plasma 2-HG wurde mit qualifizierter LC-MS/MS gemessen, der LLOQ betrug 30,0 ng/ml.
Zyklus 1, Tag 15 und Zyklus 2, Tag 1 vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden nach der Dosierung.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Celgene

Mitarbeiter

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Ermittler

  • Studienleiter: Bristol-Myers Squibb, Bristol-Myers Squibb

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. August 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

25. Juli 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Oktober 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Juli 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. August 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

5. August 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Februar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AG-221-C-001
  • 2013-001784-23 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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