Estudo de Fase 1/2 de Enasidenib (AG-221) em Adultos com Malignidades Hematológicas Avançadas com uma Isocitrato Desidrogenase Isoforma 2 (IDH2) Mutação

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve ser maior ou igual a 18 anos de idade.
2. Os indivíduos devem ter uma malignidade hematológica avançada, incluindo:

Fase 1/ Escalonamento de dose:

1. Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS);

   • Doença refratária ou recidivante (definida como o reaparecimento de > 5% de blastos na medula óssea).
   • LMA não tratada, maior ou igual a 60 anos de idade e não candidatos à terapia padrão devido à idade, performance status e/ou fatores de risco adversos, de acordo com o médico assistente e com a aprovação do Monitor Médico;

2. Diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) de acordo com a classificação da OMS com anemia refratária com excesso de blastos (RAEB-1 ou RAEB-2), ou considerada de alto risco pelo Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), que é recorrente ou refratária , ou o sujeito é intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição (ou seja, os sujeitos não devem ser candidatos a regimes conhecidos por fornecer benefício clínico), de acordo com o médico assistente e com a aprovação do Monitor Médico.

   Fase 1/Parte 1 Expansão:

   Braço 1: AML recidivante ou refratária e idade maior ou igual a 60 anos ou qualquer sujeito com AML, independentemente da idade, que recaiu após um transplante de medula óssea (BMT).

   Braço 2: LMA recidivante ou refratária e idade <60 anos, excluindo indivíduos com LMA que recaíram após um TMO.

   Braço 3: LMA não tratada e idade maior ou igual a 60 anos que recusam o padrão de tratamento quimioterápico.

   Braço 4: Proteína isocitrato desidrogenase, neoplasias hematológicas avançadas com mutação 2 (IDH2) não elegíveis para os Braços 1 a 3.

   Fase 2:

   Diagnóstico de LMA de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) e doença recidivante ou refratária conforme definido por:

   • Indivíduos que recidivam após transplante alogênico;
   • Sujeitos em segunda ou posterior recaída;
   • Indivíduos refratários à indução inicial ou ao tratamento de reindução
   • Indivíduos que recidivam dentro de 1 ano após o tratamento inicial, excluindo pacientes com status de risco favorável de acordo com as Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Citogenética de risco favorável: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Os indivíduos devem ter doença documentada com mutação no gene IDH2:

   • Para indivíduos na fase de escalonamento de dose e Expansão da Parte 1, a mutação IDH2 pode ser baseada na avaliação local. (O teste centralizado será realizado retrospectivamente.)
   • Para os indivíduos na parte da Fase 2 do estudo, o teste central da mutação IDH2 de aspirado de medula óssea e sangue periférico é necessário durante a triagem para confirmar a elegibilidade

4. Os indivíduos devem ser passíveis de amostragem seriada de medula óssea, amostragem de sangue periférico e amostragem de urina durante o estudo.

   • O diagnóstico e avaliação de AML ou MDS serão feitos por aspiração e/ou biópsia de medula óssea. Se não for possível obter um aspirado (ou seja, uma "torneira seca"), o diagnóstico pode ser feito a partir da biópsia central.

   • A triagem de aspirado de medula óssea e amostras de sangue periférico são necessárias para todos os indivíduos. Uma biópsia de medula óssea deve ser coletada se uma aspiração adequada não for obtida, a menos que:

     • Um aspirado e biópsia de medula óssea foram realizados como parte do padrão de atendimento dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; e
     • Lâminas de aspirado de medula óssea, biópsia e esfregaço de sangue periférico corado estão disponíveis para revisores de patologia local e central; e
     • Uma amostra de aspirado de medula óssea adquirida 28 dias antes do início do tratamento do estudo foi enviada para análise citogenética.
5. Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um sujeito que de outra forma não poderia fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) dos sites.
6. Os indivíduos devem ter status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
7. Contagem de plaquetas ≥ 20.000/μL (transfusões para atingir esse nível são permitidas). Indivíduos com uma contagem de plaquetas de linha de base < 20.000/μL devido a malignidade subjacente são elegíveis com aprovação do Monitor Médico.

8. Os indivíduos devem ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que considerada devido à doença de Gilbert, uma mutação no gene UGT1A1 ou envolvimento de órgão leucêmico, após aprovação do Monitor Médico;
   • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 × LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos.

9. Os indivíduos devem ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

   • Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN OU

   • Depuração de creatinina superior a 40 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/72 x creatinina sérica

10. Os indivíduos devem ser recuperados de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia destinada ao tratamento do câncer. (Indivíduos com toxicidade residual de Grau 1, por exemplo, neuropatia periférica de Grau 1 ou alopecia residual, são permitidos com a aprovação do Monitor Médico)
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em se submeter a um teste de gravidez supervisionado por um médico antes de iniciar o medicamento do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado na triagem (dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo) e no dia da primeira administração do medicamento do estudo e confirmado como negativo antes da dosagem e Dia 1 antes da administração de todos os ciclos subsequentes.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da terapia. Indivíduos com potencial reprodutivo são definidos como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 120 dias ( fêmeas e machos) após a última dose de AG-221. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, método de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino.
13. Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo (ou seja, visitas clínicas nos locais de estudo são obrigatórias, a menos que indicado de outra forma para visitas de estudo específicas) e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose de AG-221, ou indivíduos em terapia imunossupressora após HSCT no momento da triagem, ou com doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa. (O uso de uma dose estável de esteróides orais pós GVHD e/ou esteróides tópicos para GVHD cutâneo em andamento é permitido com a aprovação do Monitor Médico.)
2. Indivíduos que receberam terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia < 14 dias antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo. (A hidroxiureia é permitida por até 28 dias após o início do AG-221 para o controle de blastos leucêmicos periféricos em indivíduos com contagens de glóbulos brancos [WBC] > 30.000/μL, bem como antes da inscrição).
3. Indivíduos que receberam um agente experimental de molécula pequena < 14 dias antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo. Além disso, a primeira dose de AG-221 não deve ocorrer antes de decorrido um período ≥ 5 meias-vidas do agente experimental.
4. Indivíduos tomando os seguintes medicamentos sensíveis ao substrato do citocromo P450 (CYP) que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥5 meias-vidas antes da dosagem: paclitaxel (CYP2C8) varfarina, fenitoína (CYP2C9 ), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2).
5. Indivíduos que tomam os substratos sensíveis ao transportador de glicoproteína P (P-gp) e proteína resistente ao câncer de mama (BCRP) digoxina e rosuvastatina devem ser excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da dosagem.
6. Indivíduos para os quais a terapia anticancerígena potencialmente curativa está disponível.
7. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando.
8. Indivíduos com uma infecção grave ativa que exigiu terapia anti-infecciosa ou com febre inexplicável > 38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo (a critério do Investigador, indivíduos com febre tumoral podem ser inscritos).
9. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do AG-221.
10. Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 dias do ciclo 1, dia 1 (C1D1).
11. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses de triagem.
12. Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg) na triagem são excluídos. Indivíduos que requerem 2 ou mais medicamentos para controlar a hipertensão são elegíveis com a aprovação do Monitor Médico.
13. Indivíduos com angina pectoris instável ou descontrolada conhecida.
14. Indivíduos com histórico conhecido de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas.
15. Indivíduos com intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) ≥ 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem.
16. Indivíduos que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da dosagem.
17. Indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa.
18. Indivíduos com qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo investigador como suscetível de interferir na capacidade de um indivíduo de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
19. Indivíduos com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
20. Indivíduos com sintomas clínicos sugerindo leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC.
21. Indivíduos com complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.
22. Apenas na parte da Fase 2 do estudo, indivíduos que receberam tratamento anterior com um inibidor da isocitrato desidrogenase (IDH).