Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза 1/2 исследования эназидениба (AG-221) у взрослых с запущенными гематологическими злокачественными новообразованиями с мутацией изоформы 2 изоцитратдегидрогеназы (IDH2)

8 февраля 2024 г. обновлено: Celgene

Фаза 1/2, многоцентровое, открытое, повышение дозы и расширение, исследование безопасности, фармакокинетики, фармакодинамической и клинической активности перорально вводимого AG-221 у субъектов с прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями с мутацией IDH2

Основные цели фазы 1 повышения дозы/расширения части 1:

  • Оценить безопасность и переносимость лечения эназиденибом, вводимым непрерывно в виде монотерапии перорально в дни с 1 по 28 28-дневного цикла у участников с прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями.
  • Определить максимально переносимую дозу (MTD) или максимальную вводимую дозу (MAD) и/или рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) энасидениба у участников с прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями.

Основная цель этапа 2:

• Оценить эффективность эназидениба для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным (Р/Р) острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) с мутацией IDH2.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

345

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010-301
        • City of Hope
      • Stanford, California, Соединенные Штаты, 94305
        • Stanford Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
        • University of Miami Sylvester Cancer Center
      • Sarasota, Florida, Соединенные Штаты, 34232
        • Florida Cancer Specialists
      • Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611-3008
        • Northwestern University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02117
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana-Farber/Mass General Brigham Cancer Care, Inc
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Cornell University Weill Medical College
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - NYC
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Gahanna, Ohio, Соединенные Штаты, 43230
        • Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • Oregon Health and Science University OHSU
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute Drug Development Unit
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390-85520
        • UT Southwestern Medical Center at Dallas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Md Anderson Cancer Center
  • Франция
      • Bordeaux, Франция, 33076
        • Local Institution - 202
      • Paris, Франция, 75010
        • Local Institution - 204
      • Pessac, Франция, 33604
        • Local Institution - 203
      • Toulouse, Франция, 31059
        • Local Institution - 205
      • Villejuif, Франция, 94805
        • Local Institution - 201

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст субъекта должен быть больше или равен 18 годам.
  2. Субъекты должны иметь прогрессирующее гематологическое злокачественное новообразование, включая:

Фаза 1/ Повышение дозы:

  1. Диагностика острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);

    • Заболевание рефрактерное или рецидивирующее (определяется как повторное появление > 5% бластов в костном мозге).
    • Нелеченый ОМЛ в возрасте старше или равном 60 годам, не являющийся кандидатом на стандартную терапию из-за возраста, состояния здоровья и/или неблагоприятных факторов риска, по мнению лечащего врача и с одобрения Медицинского монитора;

  2. Диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) в соответствии с классификацией ВОЗ с рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB-1 или RAEB-2) или считающийся высоким риском по пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R), который является рецидивирующим или рефрактерным , или субъект не переносит установленную терапию, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния (т. е. субъекты не должны быть кандидатами на схемы, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу), по мнению лечащего врача и с одобрения медицинского монитора.

    Фаза 1/Часть 1 Расширение:

    Группа 1: Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ и возраст старше 60 лет или любой субъект с ОМЛ независимо от возраста, у которого возник рецидив после трансплантации костного мозга (ТКМ).

    Группа 2: Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ и возраст <60 лет, за исключением субъектов с ОМЛ, у которых возник рецидив после ТКМ.

    Группа 3: Нелеченный ОМЛ и возраст старше 60 лет, которым отказывают в стандартной химиотерапии.

    Группа 4: белок изоцитратдегидрогеназы, 2 (IDH2) с мутацией, распространенные гематологические злокачественные новообразования, не подходящие для групп 1–3.

    Фаза 2:

    Диагноз ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и рецидив или рефрактерность заболевания, определяемые по:

    • Субъекты, у которых рецидив после аллогенной трансплантации;
    • Субъекты во втором или более позднем рецидиве;
    • Субъекты, невосприимчивые к первоначальной индукционной или реиндукционной терапии
    • Субъекты, у которых рецидив в течение 1 года после первоначального лечения, за исключением пациентов с благоприятным статусом риска в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). Цитогенетика благоприятного риска: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

  3. Субъекты должны иметь задокументированное заболевание с мутацией гена IDH2:

    • Для субъектов в фазе повышения дозы и расширении части 1 мутация IDH2 может быть основана на местной оценке. (Централизованное тестирование будет проводиться ретроспективно.)
    • Для субъектов фазы 2 исследования во время скрининга требуется центральное тестирование мутации IDH2 в аспирате костного мозга и периферической крови для подтверждения приемлемости.

  4. Субъекты должны иметь возможность последовательно брать пробы костного мозга, периферической крови и мочи во время исследования.

    • Диагноз и оценка ОМЛ или МДС будут сделаны с помощью аспирации костного мозга и/или биопсии. Если аспират недоступен (например, «сухая проба»), диагноз может быть поставлен на основании основной биопсии.

    • От всех субъектов требуется скрининг аспирата костного мозга и образцов периферической крови. Биопсия костного мозга должна быть взята, если адекватный аспират не может быть получен, за исключением случаев, когда:

      • Аспирация костного мозга и биопсия выполнялись как часть стандартной медицинской помощи в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; и
      • Слайды аспирата костного мозга, биопсии и окрашенного мазка периферической крови доступны как для местных, так и для центральных рецензентов патологии; и
      • Образец аспирата костного мозга, полученный в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, был отправлен на цитогенетический анализ.
  5. Субъекты должны быть в состоянии понять и готовы подписать информированное согласие. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC).
  6. Субъекты должны иметь статус производительности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
  7. Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мкл (переливания для достижения этого уровня разрешены). Субъекты с исходным количеством тромбоцитов < 20 000/мкл из-за основного злокачественного новообразования имеют право на одобрение Medical Monitor.

  8. Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если только это не считается вызванным болезнью Жильбера, генной мутацией в UGT1A1 или поражением лейкемических органов после одобрения медицинским монитором;
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 × ВГН, за исключением случаев, связанных с поражением лейкемических органов.

  9. Субъекты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

    • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 × ВГН ИЛИ

    • Клиренс креатинина более 40 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ): (140 - возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин)/72 x креатинин сыворотки.

  10. Субъекты должны оправиться от любых клинически значимых токсических эффектов любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Субъекты с остаточной токсичностью 1-й степени, например периферической невропатией 1-й степени или остаточной алопецией, допускаются с одобрения медицинского монитора)
  11. Субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться пройти тест на беременность под медицинским наблюдением до начала приема исследуемого препарата. Первый тест на беременность будет проводиться при скрининге (в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата), а также в день первого введения исследуемого препарата и при подтверждении отрицательного результата перед дозированием и в 1-й день перед введением всех последующих циклов.
  12. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины и их партнеры женского пола детородного возраста должны дать согласие на воздержание от половых контактов или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 120 дней. самки и самцы) после последней дозы AG-221. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали, метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины.
  13. Способен соблюдать график учебных посещений (т. е. посещения клиник в исследовательских центрах являются обязательными, если не указано иное для конкретных учебных посещений) и другие требования протокола.

Критерий исключения:

  1. Субъекты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы AG-221, или субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). (Использование стабильной дозы пероральных стероидов после РТПХ и/или топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ разрешено с одобрения Medical Monitor.)
  2. Субъекты, получавшие системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. (Гидроксимочевина разрешена на срок до 28 дней после начала приема AG-221 для контроля периферических лейкозных бластов у субъектов с количеством лейкоцитов [WBC] > 30 000/мкл, а также до включения в исследование).
  3. Субъекты, получившие низкомолекулярный исследуемый агент менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. Кроме того, первая доза AG-221 не должна вводиться до истечения периода ≥ 5 периодов полураспада исследуемого агента.
  4. Субъекты, принимающие следующие чувствительные препараты субстрата цитохрома P450 (CYP) с узким терапевтическим диапазоном, исключаются из исследования, если только они не могут быть переведены на другие препараты в течение ≥5 периодов полураспада до дозирования: паклитаксел (CYP2C8), варфарин, фенитоин (CYP2C9). ), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2).
  5. Субъекты, принимающие дигоксин и розувастатин, чувствительные к переносчикам субстратов P-гликопротеина (P-gp) и резистентного белка рака молочной железы (BCRP), должны быть исключены из исследования, если их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
  6. Субъекты, для которых доступна потенциально лечебная противораковая терапия.
  7. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
  8. Субъекты с активной тяжелой инфекцией, требующей противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой > 38,5 °C во время визитов для скрининга или в первый день введения исследуемого препарата (по усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой).
  9. Субъекты с известной повышенной чувствительностью к любому из компонентов AG-221.
  10. Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA) в течение примерно 28 дней после цикла 1, день 1 (С1D1).
  11. Субъекты с историей инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев скрининга.
  12. Субъекты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [АД] > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) при скрининге исключаются. Субъекты, нуждающиеся в 2 или более лекарствах для контроля гипертонии, имеют право на получение одобрения Medical Monitor.
  13. Субъекты с известной нестабильной или неконтролируемой стенокардией.
  14. Субъекты с известной историей тяжелых и/или неконтролируемых желудочковых аритмий.
  15. Субъекты со скорректированным по частоте сердечных сокращений интервалом QT (QTc) ≥ 450 мс или другими факторами, которые повышают риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге.
  16. Субъекты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только их нельзя перевести на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
  17. Субъекты с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С.
  18. Субъекты с любым другим медицинским или психологическим состоянием, которое, по мнению исследователя, может препятствовать способности субъекта подписывать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
  19. Субъекты с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
  20. Субъекты с клиническими симптомами, указывающими на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС.
  21. Субъекты с угрожающими жизни тяжелыми осложнениями лейкемии, такими как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
  22. В части фазы 2 испытания участвовали только субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором изоцитратдегидрогеназы (ИДГ).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: энасидениб
эназидениб вводят перорально. Будет введено несколько доз для определения RP2D.
Лекарство: Эназидениб
Таблетки эназидениба вводят перорально каждый день в течение 28-дневных циклов лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Другие имена:
  • АГ-221
  • ИДХИФА

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1 Повышение дозы: количество участников с токсичностью, ограничивающей дозу (DLT)
Временное ограничение: С момента первой дозы до конца цикла 1; 28 дней

Тяжесть токсичности оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.03. DLT был определен как:

  • Негематологическая токсичность: CTCAE ≥ 3 степени, за исключением ≥ 3 степени повышения билирубина в крови у участников с семейством уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1, мутацией полипептида A1 (UGT1A1). У участников с мутацией UGT1A1 увеличение билирубина в крови более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) считалось DLT.
  • Гематологическая токсичность: длительная миелосупрессия, определяемая как персистенция нейтропении или тромбоцитопении ≥ 3 степени (согласно NCI CTCAE v4.03), лейкоз-специфические критерии, т. е. клеточность костного мозга <5% на 28-й день или позже от начала приема исследуемого препарата без доказательств лейкемии) по крайней мере через 42 дня после начала терапии цикла 1. Для цитопений использовалась специфическая для лейкемии классификация (на основе процентного снижения по сравнению с исходным уровнем: от 50 до 75% = степень 3, >75% = степень 4).
С момента первой дозы до конца цикла 1; 28 дней
Повышение дозы, фаза 1: количество участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения (TEAE)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы, до даты окончания сбора данных 01 сентября 2017 г.; медиана продолжительности лечения в фазе повышения дозы составила 5,0 мес (диапазон от 0,4 до 34,2 мес).

TEAE — это любое нежелательное явление, которое началось или ухудшилось в начале или после начала приема исследуемого продукта (IP) в течение 28 дней после последней дозы. TEAE, связанный с лечением, — это TEAE, которое, по подозрению исследователя (возможно или вероятно, связано) с IP. Серьезным НЯ является такое, которое при любой дозе внутрибрюшинного введения или в любое время в течение периода наблюдения соответствовало следующим критериям:

  • Привел к смерти;
  • Был опасен для жизни;
  • Требуется стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации;
  • Привел к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности;
  • Была врожденная аномалия/врожденный дефект;
  • Был важен с медицинской точки зрения.

Интенсивность каждого НЯ оценивалась от 1 до 5 в соответствии с версией 4.03 NCI CTCAE и в соответствии со следующим: легкая (степень 1), умеренная (степень 2), тяжелая (степень 3), опасная для жизни (степень 4), или Смерть (5 класс).
От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы, до даты окончания сбора данных 01 сентября 2017 г.; медиана продолжительности лечения в фазе повышения дозы составила 5,0 мес (диапазон от 0,4 до 34,2 мес).
Расширение дозы фазы 1: количество участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы IP до даты окончания сбора данных 01 сентября 2017 г.; средняя продолжительность лечения в части 1 расширения составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

TEAE — это любое нежелательное явление, которое началось или ухудшилось в начале или после начала приема исследуемого продукта (IP) в течение 28 дней после последней дозы. TEAE, связанный с лечением, — это TEAE, которое, по подозрению исследователя (возможно или вероятно, связано) с IP. Серьезным НЯ является такое, которое при любой дозе внутрибрюшинного введения или в любое время в течение периода наблюдения соответствовало следующим критериям:

  • Привел к смерти;
  • Был опасен для жизни;
  • Необходима стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации;
  • Привел к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности;
  • Была врожденная аномалия/врожденный дефект;
  • Был важен с медицинской точки зрения.

Интенсивность каждого НЯ оценивалась от 1 до 5 в соответствии с версией 4.03 NCI CTCAE и в соответствии со следующим: легкая (степень 1), умеренная (степень 2), тяжелая (степень 3), опасная для жизни (степень 4), или Смерть (5 класс).
От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы IP до даты окончания сбора данных 01 сентября 2017 г.; средняя продолжительность лечения в части 1 расширения составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Расширение дозы, фаза 2: общая частота ответа (ЧОО) по оценке исследователя
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).

ORR определяется как процент участников, достигших общего ответа полного ответа (CR), CR с неполным восстановлением нейтрофилов (CRi), CR с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp), частичным ответом (PR) или морфологическим отсутствием лейкоза ( MLFS) на основе пересмотренных в 2003 году критериев Международной рабочей группы (IWG) для ПОД, оцененных Следователем.

CR:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (тромбоциты < 100 x 10⁹/л)

PR:

  • Соответствует гематологическим критериям CR
  • Снижение бластов БМ до 5-25% и снижение бластов БМ до лечения ≥ 50%.

МЛФС:

  • Бласты костного мозга < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Отсутствие экстрамедуллярного заболевания
  • Не требуется гематологического восстановления
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Расширение дозы фазы 2: количество участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы, до даты прекращения сбора данных 01 сентября 2017 г.; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).

TEAE — это любое нежелательное явление, которое началось или ухудшилось в начале или после начала приема исследуемого продукта (IP) в течение 28 дней после последней дозы. TEAE, связанный с лечением, — это TEAE, которое, по подозрению исследователя (возможно или вероятно, связано) с IP. Серьезным НЯ является такое, которое при любой дозе внутрибрюшинного введения или в любое время в течение периода наблюдения соответствовало следующим критериям:

  • Привел к смерти;
  • Был опасен для жизни;
  • Необходима стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации;
  • Привел к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности;
  • Была врожденная аномалия/врожденный дефект;
  • Был важен с медицинской точки зрения.

Интенсивность каждого НЯ оценивалась от 1 до 5 в соответствии с версией 4.03 NCI CTCAE и в соответствии со следующим: легкая (степень 1), умеренная (степень 2), тяжелая (степень 3), опасная для жизни (степень 4), или Смерть (5 класс).
От первой дозы исследуемого продукта (IP) до 28 дней после последней дозы, до даты прекращения сбора данных 01 сентября 2017 г.; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Последующее наблюдение за безопасностью: количество участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения
Временное ограничение: С даты окончания первичного анализа 01 сентября 2017 г. до даты прекращения окончательного анализа 29 июля 2019 г., максимум 23 месяца.

TEAE — это любое нежелательное явление, которое началось или ухудшилось в начале или после начала приема исследуемого продукта (IP) в течение 28 дней после последней дозы. TEAE, связанный с лечением, — это TEAE, которое, по подозрению исследователя (возможно или вероятно, связано) с IP. Серьезным НЯ является такое, которое при любой дозе внутрибрюшинного введения или в любое время в течение периода наблюдения соответствовало следующим критериям:

  • Привел к смерти;
  • Был опасен для жизни;
  • Необходима стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации;
  • Привел к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности;
  • Была врожденная аномалия/врожденный дефект;
  • Был важен с медицинской точки зрения.

Интенсивность каждого НЯ оценивалась от 1 до 5 в соответствии с версией 4.03 NCI CTCAE и в соответствии со следующим: легкая (степень 1), умеренная (степень 2), тяжелая (степень 3), опасная для жизни (степень 4), или Смерть (5 класс).
С даты окончания первичного анализа 01 сентября 2017 г. до даты прекращения окончательного анализа 29 июля 2019 г., максимум 23 месяца.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1 Повышение дозы: Исследователь оценил общую частоту ответа (ЧОО) в зависимости от общей суточной дозы
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).

ORR определяется как процент участников, достигших общего ответа CR, CRi, CRp, PR, CR костного мозга (mCR) (для MDS) и MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)

PR:

  • Соответствует гематологическим критериям CR
  • Снижение бластов БМ до 5-25% и снижение бластов БМ до лечения ≥ 50%.

МЛФС:

  • Бласты костного мозга < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Отсутствие экстрамедуллярного заболевания
  • Не требуется гематологического восстановления

мКР:

  • Миелобласты костного мозга ≤ 5% и уменьшились на ≥ 50%
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Фаза 1 увеличения дозы: общая частота ответа (ЧОО) по оценке исследователя
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

ORR определяется как процент участников, достигших общего ответа CR, CRi, CRp, PR, mCR (для MDS) или MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)

PR:

  • Соответствует гематологическим критериям CR
  • Снижение бластов БМ до 5-25% и снижение бластов БМ до лечения ≥ 50%.

МЛФС:

  • Бласты костного мозга < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Отсутствие экстрамедуллярного заболевания
  • Не требуется гематологического восстановления

мКР:

  • Миелобласты костного мозга ≤ 5% и уменьшились на ≥ 50%
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Объединенная фаза 1/2: Исследователь оценил общую частоту ответов у участников с R / R AML
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения для участников фазы 1 и 2 Р/Р ОМЛ составила 5,4 месяца (диапазон от 0,4 до 34,2 месяца).

Для участников с R / R AML ORR определяется как процент участников, достигших общего ответа CR, CRi, CRp, PR или MLFS на основе пересмотренных критериев IWG 2003 года для AML.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)

PR:

  • Соответствует гематологическим критериям CR
  • Снижение бластов БМ до 5-25% и снижение бластов БМ до лечения ≥ 50%.

МЛФС:

  • Бласты костного мозга < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Отсутствие экстрамедуллярного заболевания
  • Не требуется гематологического восстановления
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения для участников фазы 1 и 2 Р/Р ОМЛ составила 5,4 месяца (диапазон от 0,4 до 34,2 месяца).
Фаза 1 Повышение дозы: Частота полного ответа (CRR) по общей суточной дозе
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).

Частота полного ответа определяется как процент участников, достигших полного ответа (ПО) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОД или модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС по оценке исследователя.

CR для ПОД:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

CR для MDS:

  • Костный мозг: ≤ 5% миелобластов с нормальным созреванием всех клеточных линий

  • Периферическая кровь:

    • Гемоглобин ≥ 11 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л
    • Нейтрофилы ≥ 1,0 × 10⁹/л
    • Взрывы = 0%
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Расширение дозы фазы 1: частота полного ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

Частота полного ответа определяется как процент участников, достигших полного ответа (ПО) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОД или модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС по оценке исследователя.

CR для ПОД:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

CR для MDS:

  • Костный мозг: ≤ 5% миелобластов с нормальным созреванием всех клеточных линий

  • Периферическая кровь:

    • Гемоглобин ≥ 11 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л
    • Нейтрофилы ≥ 1,0 × 10⁹/л
    • Взрывы = 0%
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Расширение дозы фазы 2: частота полного ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).

Частота полного ответа определяется как процент участников, достигших полного ответа (ПО) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ПОД, оцененных исследователем.

CR для ПОД:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Повышение дозы в фазе 1: частота полного ответа и полного ответа с неполным гематологическим восстановлением (CR/CRi/CRp) в зависимости от общей суточной дозы
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составляла 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).

Процент участников, достигших полного ответа (CR), CR с неполным восстановлением нейтрофилов (CRi) или CR с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp), на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ и модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС на исследователя обзор.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составляла 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Расширение дозы фазы 1: частота полного ответа и полного ответа с неполным гематологическим восстановлением (CR/CRi/CRp)
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

Процент участников, достигших полного ответа (CR), CR с неполным восстановлением нейтрофилов (CRi) или CR с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ или модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS, оцененных следователем.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Расширение дозы фазы 2: частота полного ответа и полного ответа с неполным гематологическим восстановлением (CR/CRi/CRp)
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).

Процент участников, достигших полного ответа (CR), CR с неполным восстановлением нейтрофилов (CRi) или CR с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ, оцененных исследователем.

CR:

  • АЧН > 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 10⁹/л
  • Бласты костного мозга (BM) < 5%
  • Отсутствие взрывов со стержнями Ауэра
  • Независимость от переливания эритроцитарной массы

КРи:

  • Все критерии ПР, за исключением остаточной нейтропении (АКН < 1,0 x 10⁹/л).

СРп:

  • Все критерии полного ответа, кроме остаточной тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л)
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Фаза 1 увеличения дозы: оценка продолжительности ответа (DOR) Каплана-Мейера
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

Среди участников, у которых был ответ CR, CRi, CRp, PR, mCR или MLFS на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML или модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS, оцененных исследователем, продолжительность ответа была рассчитана с даты от первого проявления ответа до даты документально подтвержденного рецидива заболевания, прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. DOR оценивали по методу Каплана-Мейера.

Участники без рецидива, прогрессирующего заболевания или смерти по любой причине подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки ответа.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Фаза 2 увеличения дозы: оценка Каплана-Мейера продолжительности ответа
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).

Для участников с объективным ответом, основанным на пересмотренных критериях IWG 2003 г. для ОМЛ, оцененных исследователем, продолжительность ответа была рассчитана с даты первого появления ответа до даты документально подтвержденного рецидива заболевания, прогрессирования или смерти по любой причине. , в зависимости от того, что произошло раньше. Участники без рецидива, прогрессирующего заболевания или смерти подвергались цензуре на дату последней оценки ответа.

Рецидив (для участников, которые ранее достигли CR, Cri, CRp или MLFS): бласты костного мозга ≥ 5%, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания.

Прогрессирование заболевания (для участников, ранее достигших PR): развитие нового экстрамедуллярного заболевания или

Для участников с 5% до 67% взрывов BM в надире:

  • a> 50% увеличение количества взрывов BM из надира, что составляет ≥ 20%.

Для участников с ≥ 67% взрывов BM в надире:

  • удвоение надира абсолютного количества бластов в периферической крови (PB) и окончательное абсолютное количество бластов PB > 10 x 10⁹/л.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Увеличение дозы в фазе 1: оценка Каплана-Мейера общей выживаемости
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Общая выживаемость определяется как время от первой дозы до даты смерти по любой причине. Все еще живые участники подвергались цензуре на последнюю дату, когда они были известны, или на дату прекращения сбора данных, в зависимости от того, что наступило раньше.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Увеличение дозы, фаза 2: оценка Каплана-Мейера общей выживаемости
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Общая выживаемость определяется как время от первой дозы до даты смерти по любой причине. Все еще живые участники подвергались цензуре на последнюю дату, когда они были известны, или на дату прекращения сбора данных, в зависимости от того, что наступило раньше.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Комбинированный этап 1: процент участников, достигших 56-дневной независимости от переливания эритроцитарной массы после исходного уровня
Временное ограничение: Исходный уровень до конца лечения; общая средняя продолжительность лечения в фазе 1 в совокупности составила 5,1 месяца (диапазон 0,4, 34,2 месяца).

Участники, которые достигли 56-дневной независимости от переливания эритроцитов (эритроцитов) после исходного уровня, т. е. без переливаний эритроцитов в течение по крайней мере 56 дней подряд в течение периода воздействия лечения, о чем сообщает исходный статус зависимости от переливания эритроцитов. Участники, перенесшие по крайней мере одно переливание в течение базового периода, считались зависимыми от переливания на исходном уровне, где базовый период определяется как 28 дней до и 28 дней после первой дозы лечения для фазы 1.

Результаты сообщаются для всех участников фазы 1 в совокупности и для подгруппы участников с Р/Р ОМЛ.
Исходный уровень до конца лечения; общая средняя продолжительность лечения в фазе 1 в совокупности составила 5,1 месяца (диапазон 0,4, 34,2 месяца).
Комбинированный этап 1: процент участников, достигших 56-дневной независимости от трансфузии тромбоцитов после исходного уровня
Временное ограничение: Исходный уровень до конца лечения; общая средняя продолжительность лечения в фазе 1 в совокупности составила 5,1 месяца (диапазон 0,4, 34,2 месяца).

Участники, достигшие 56-дневной независимости от трансфузии тромбоцитов после исходного уровня, т. е. не получавшие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 56 дней подряд в течение периода лечения, о чем сообщалось в базовом статусе зависимости от трансфузии тромбоцитов. Участники, перенесшие по крайней мере одно переливание в течение базового периода, считались зависимыми от переливания на исходном уровне, где базовый период определяется как 28 дней до и 28 дней после первой дозы лечения для фазы 1.

Результаты сообщаются для всех участников фазы 1 в совокупности и для подгруппы участников с Р/Р ОМЛ.
Исходный уровень до конца лечения; общая средняя продолжительность лечения в фазе 1 в совокупности составила 5,1 месяца (диапазон 0,4, 34,2 месяца).
Фаза 2: Процент участников, достигших 56-дневной независимости от переливания эритроцитарной массы после исходного уровня
Временное ограничение: Исходный уровень до конца лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Участники, которые достигли 56-дневной независимости от переливания эритроцитов (эритроцитов) после исходного уровня, т. е. без переливаний эритроцитов в течение по крайней мере 56 дней подряд в течение периода воздействия лечения, о чем сообщает исходный статус зависимости от переливания эритроцитов. Участники, перенесшие хотя бы одно переливание в течение базового периода, считались зависимыми от переливания крови на исходном уровне, где базовый период определяется как 56 дней до даты первой дозы для фазы 2.
Исходный уровень до конца лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Фаза 2: Процент участников, достигших 56-дневной независимости от трансфузии тромбоцитов после исходного уровня
Временное ограничение: Исходный уровень до конца лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Участники, достигшие 56-дневной независимости от трансфузии тромбоцитов после исходного уровня, т. е. не получавшие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 56 дней подряд в течение периода лечения, о чем сообщалось в базовом статусе зависимости от трансфузии тромбоцитов. Участники, перенесшие хотя бы одно переливание в течение базового периода, считались зависимыми от переливания крови на исходном уровне, где базовый период определяется как 56 дней до даты первой дозы для фазы 2.
Исходный уровень до конца лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Расширение дозы, фаза 1: оценка Каплана-Мейера выживаемости без событий (EFS)
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Бессобытийная выживаемость определяется как интервал от даты введения первой дозы до даты зарегистрированного рецидива, прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники без события EFS подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки ответа.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Расширение дозы, Фаза 2: оценка Каплана-Мейера выживаемости без событий
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Бессобытийная выживаемость определяется как интервал от даты введения первой дозы до даты зарегистрированного рецидива, прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Участники без события EFS подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки ответа.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Фаза 1 увеличения дозы: оценка продолжительности полного ответа по методу Каплана-Мейера (DOCR)
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).

Среди участников, у которых был ответ CR на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS, оцененных исследователем, продолжительность полного ответа была рассчитана с даты первого появления полного ответа до даты задокументированного рецидив заболевания, прогрессирование или смерть, в зависимости от того, что наступило раньше. DOCR оценивали по методу Каплана-Мейера.

Участники без рецидива, прогрессирующего заболевания или смерти по любой причине подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки ответа.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; общее среднее время наблюдения в Фазе 1 увеличения дозы составило 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Фаза 2 увеличения дозы: продолжительность полного ответа
Временное ограничение: С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).

Среди участников, у которых был ответ CR на основе пересмотренных критериев IWG 2003 года для AML, оцененных исследователем, продолжительность полного ответа была рассчитана от даты первого появления полного ответа до даты документированного рецидива заболевания, прогрессирования или смерти. что бы ни произошло раньше. DOCR оценивали по методу Каплана-Мейера.

Участники без рецидива, прогрессирующего заболевания или смерти по любой причине подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки ответа.
С первой дозы исследуемого препарата до даты окончания сбора данных 1 сентября 2017 г.; медиана времени наблюдения в фазе 2 составила 5,8 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяца).
Фаза 1 Повышение дозы: время до первого ответа по общей суточной дозе
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Время до ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого появления ответа CR, CRi, CRp, PR, mCR (для MDS) или MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и 2006 г. модифицированные критерии IWG для MDS по оценке исследователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Расширение дозы, фаза 1: время до первого ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Время до ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого появления ответа CR, CRi, CRp, PR, mCR (для MDS) или MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и 2006 г. модифицированные критерии IWG для MDS по оценке исследователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе увеличения дозы 1 составила 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Увеличение дозы, фаза 2: время до первого ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Время до ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого появления ответа CR, CRi, CRp, PR или MLFS на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ, оцененных исследователем.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Фаза 1 Повышение дозы: время до наилучшего ответа по общей суточной дозе
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Время до наилучшего ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого проявления наилучшего ответа в соответствии со следующим иерархическим порядком: CR, CRi/CRp, PR, mCR (для MDS) / MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS по оценке следователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе 1 повышения дозы составила 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Увеличение дозы, фаза 1: время до наилучшего ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в части 1 увеличения дозы составляла 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Время до наилучшего ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого проявления наилучшего ответа в соответствии со следующим иерархическим порядком: CR, CRi/CRp, PR, mCR (для MDS) / MLFS (для AML) на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML и модифицированных критериев IWG 2006 г. для MDS по оценке следователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в части 1 увеличения дозы составляла 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Увеличение дозы, фаза 2: время до наилучшего ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Время до наилучшего ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого появления наилучшего ответа в соответствии со следующим иерархическим порядком: CR, CRi/CRp, PR или MLFS на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для AML на оценку следователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Фаза 1 Повышение дозы: время до полного ответа по общей суточной дозе
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе повышения дозы Фазы 1 составляла 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Время до полного ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого полного ответа на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ и модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС по оценке исследователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в фазе повышения дозы Фазы 1 составляла 5,0 месяцев (диапазон от 0,4 до 34,2 месяцев).
Расширение дозы фазы 1: время до полного ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в части 1 увеличения дозы составляла 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Время до полного ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого полного ответа на основе пересмотренных критериев IWG 2003 г. для ОМЛ и модифицированных критериев IWG 2006 г. для МДС по оценке исследователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения в части 1 увеличения дозы составляла 5,2 месяца (диапазон от 0,5 до 32,8 месяца).
Расширение дозы фазы 2: время до полного ответа
Временное ограничение: Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Время до полного ответа определяется как время от даты первой дозы до даты первого полного ответа на основе пересмотренных критериев IWG 2003 года для ОМЛ по оценке исследователя.
Оценку ответа проводили каждые 28 дней в течение 12 месяцев и каждые 56 дней после этого до окончания лечения; средняя продолжительность лечения на этапе 2 составила 5,3 месяца (диапазон от 0,4 до 22,5 месяцев).
Фаза 1: площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу фазы увеличения дозы 1, получили разовую дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для оценка фармакокинетики эназидениба (ФК).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1: Площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после приема.
Фаза 1: площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до 72 часов после введения дозы (AUC0-72) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 72 часов после введения дозы (AUC0-72) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до последней определяемой количественно концентрации (AUC0-t) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента последней определяемой количественно концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: максимальная концентрация эназидениба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: время достижения максимальной концентрации (Tmax) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: кажущаяся терминальная фаза Период полувыведения (t½) эназидиниба после однократного перорального приема в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

T1/2 не рассчитывали, когда константа скорости конечного элиминирования (λz) не подлежала оценке.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 8 часов после приема (AUC0-8) эназидиниба после многократных пероральных доз
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 10 часов после приема (AUC0-10) эназидиниба после многократных пероральных доз
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) эназидиниба после многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: максимальная концентрация (Cmax) эназидиниба после многократных пероральных доз
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: время достижения максимальной концентрации (Tmax) эназидиниба после многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 2: площадь под кривой концентрации в плазме от времени от нуля до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) эназидиниба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после ее введения.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) эназидениба рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после ее введения.
Фаза 2: площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до 24 часов после введения дозы (AUC 0–24) эназидиниба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: Площадь под временной кривой концентрации в плазме от нулевого времени до последней определяемой количественно концентрации (AUC0-t) эназидиниба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: максимальная концентрация (Cmax) эназидиниба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: время достижения максимальной концентрации (Tmax) эназидиниба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: кажущаяся терминальная фаза Период полувыведения (t1/2) эназидениба после однократного и многократного перорального приема
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидиниба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC 0-8) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидиниба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидиниба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема эназидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 72 часов после введения дозы (AUC0-72) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидениба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 72 часов после введения дозы (AUC0-72) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидиниба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента последней определяемой количественно концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: максимальная концентрация AGI-16903 после однократного перорального приема эназидениба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: время достижения максимальной концентрации (Tmax) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидиниба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: кажущаяся терминальная фаза Период полувыведения (t½) AGI-16903 после однократного перорального приема эназидениба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

t1/2 не рассчитывали, когда константа скорости конечного элиминирования (λz) не подлежала оценке.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 8 часов после приема (AUC0-8) AGI-16903 после многократных пероральных доз эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до 10 часов после приема (AUC0-10) AGI-16903 после многократных пероральных доз эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 10 часов после введения дозы (AUC0-10) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: AUC от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) AGI-16903 после многократных пероральных доз эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: максимальная концентрация (Cmax) AGI-16903 после многократных пероральных доз эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 1: время достижения максимальной концентрации (Tmax) AGI-16903 после многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 2 День 1 перед приемом и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после приема.
Фаза 2: AUC от нулевого времени до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после ее введения.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после ее введения.
Фаза 2: AUC от нулевого времени до 24 часов после приема (AUC0-24) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: AUC от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: максимальная концентрация (Cmax) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: время достижения максимальной концентрации (Tmax) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 2: кажущаяся терминальная фаза периода полувыведения (t1/2) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
Цикл 1 День 1 и Цикл 2 День 1 до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 1 и 2: AUC от нулевого времени до 8 часов после приема (AUC0-8) после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1 и 2) в до приема и через 2, 4, 6 и 8 часов после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1 и 2) в до приема и через 2, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1 и 2: AUC от нулевого времени до 24 часов после приема (AUC0-24) после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1) и 2) до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1) и 2) до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 1 и 2: максимальная концентрация (Cmax) после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.
Фаза 1 и 2: время достижения максимальной концентрации (Tmax) после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

Эназидениб в плазме измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.
Фаза 1 и 2: AUC от нулевого времени до 8 часов после приема (AUC0-8) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1 и 2) в до приема и через 2, 4, 6 и 8 часов после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 8 часов после введения дозы (AUC0-8) рассчитывали по правилу линейных трапеций.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1 и 2) в до приема и через 2, 4, 6 и 8 часов после приема.
Фаза 1 и 2: AUC от нулевого времени до 24 часов после приема (AUC0-24) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1) и 2) до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после введения дозы (AUC0-24) рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (Фаза 1) и 2) до введения дозы и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после ее введения.
Фаза 1 и 2: максимальная концентрация (Cmax) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.
Фаза 1 и 2: время достижения максимальной концентрации (Tmax) AGI-16903 после однократного и многократного перорального приема эназидениба 100 мг QD
Временное ограничение: День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.

Первые 3 участника, включенные в каждую когорту фазы повышения дозы, и первые 15 участников, включенные в каждую группу расширения фазы 1, получали однократную дозу энасидена за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3) для однократного введения. фармакокинетический анализ дозы и подверглись оценке фармакокинетики в цикле 2, день 1 для многократных доз (стационарного) фармакокинетического анализа. Участники фазы 2 прошли оценку фармакокинетики в цикле 1, день 1, для анализа однократной дозы и в цикле 2, день 1, для анализа множественных доз (стабильное состояние).

AGI-16903 является первичным метаболитом энасидениба. Плазму AGI-16903 измеряли с использованием утвержденных методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) в плазме составлял 1,00 нг/мл.
День -3 (только Фаза 1) до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после введения дозы или Цикл 1 День 1 (Фаза 2) и Цикл 2 День 1 (фаза 1 и 2) перед приемом и через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема.
Фаза 1: Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем для площади под действием Кривая времени концентрации от времени от 0 до 10 часов после введения (% BAUEC0-10) 2-гидроксиглутарата (2-HG) в День -3
Временное ограничение: Визит для скрининга, день -3 до однократной дозы энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, чтобы охарактеризовать фармакодинамические (ФД) эффекты энасидениба; LLOQ составлял 30,0 нг/мл.

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевой точки времени (до введения дозы) до 10 часов после введения дозы (AUEC0-10) рассчитывали с использованием правила линейных трапеций. Процентное изменение от исходного уровня для AUEC0-10 рассчитывали как (AUEC0-10 минус [исходный уровень*Tlast]) / (исходный уровень*Tlast) * 100, где Tlast соответствует 10 часам, а базовый уровень равен среднему показателю скрининга и дня. 3 (до дозы) значения 2-HG.

Представленные данные представляют собой среднее арифметическое и относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах.
Визит для скрининга, день -3 до однократной дозы энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.
Фаза 1: Минимальное процентное изменение по сравнению с исходным значением ответа после введения дозы в течение 10 часов (%BRmin) для 2-HG после однократного перорального приема эназидениба в день -3
Временное ограничение: Визит для скрининга, день -3 до однократной дозы энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, чтобы охарактеризовать фармакодинамические (ФД) эффекты энасидениба; LLOQ составлял 30,0 нг/мл.

Минимальное процентное изменение от исходного значения ответа после введения дозы в течение 10 часов рассчитывали следующим образом:

(минимальная наблюдаемая концентрация после введения дозы в течение 10 часов [Rmin] - исходный уровень) / исходный уровень * 100. Исходный уровень был равен среднему значению 2-HG на скрининге и на 3-й день (до введения дозы).

Представленные данные представляют собой среднее арифметическое и относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах.
Визит для скрининга, день -3 до однократной дозы энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.
Фаза 1: время достижения минимальной наблюдаемой концентрации в течение 72 часов после введения дозы (Tmin) 2-HG после однократного перорального приема эназидениба в день -3
Временное ограничение: 3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.

Первые 3 участника, зачисленные в каждую группу фазы повышения дозы, и первые 15 участников, зачисленные в каждую группу расширения фазы 1, получили разовую дозу энасидениба за три дня до начала 28-дневного режима дозирования (день -3).

Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, LLOQ составлял 30,0 нг/мл.
3-й день до однократного приема энасидениба и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 часа после приема.
Фаза 1: Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем для площади под действием Кривая времени концентрации от времени от 0 до 10 часов после введения 2-HG после многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.

Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, LLOQ составлял 30,0 нг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевой точки времени (до введения дозы) до 10 часов после введения дозы (AUEC0-10) рассчитывали с использованием правила линейных трапеций. Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем для AUEC0-10 рассчитывалось как:

(AUEC0-10 минус [Исходный уровень*Tlast]) / (Исходный уровень*Tlast) * 100, где Tlast соответствует 10 часам, а исходный уровень равен среднему значению значений 2-HG при скрининге и на 3-й день (до введения дозы).

Представленные данные представляют собой среднее арифметическое и относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах.
Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.
Фаза 1: Минимальное процентное изменение по сравнению с исходным значением ответа после введения дозы в течение 10 часов (%BRmin) для 2-HG после многократного перорального приема эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.

Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, LLOQ составлял 30,0 нг/мл.

Минимальное процентное изменение от исходного значения ответа после введения дозы в течение 10 часов рассчитывали следующим образом:

(минимальная наблюдаемая концентрация после введения дозы в течение 10 часов [Rmin] - исходный уровень) / исходный уровень * 100. Исходный уровень был равен среднему значению 2-HG на скрининге и на 3-й день (до введения дозы).

Представленные данные представляют собой среднее арифметическое и относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах.
Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.
Фаза 1: время достижения минимальной наблюдаемой концентрации через 10 часов после введения дозы (Tmin) 2-HG после многократных пероральных доз эназидиниба
Временное ограничение: Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.
Уровень 2-HG в плазме измеряли с помощью квалифицированной ЖХ-МС/МС, LLOQ составлял 30,0 нг/мл.
Цикл 1, 15-й день и цикл 2, 1-й день перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения дозы.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Celgene

Соавторы

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Следователи

  • Директор по исследованиям: Bristol-Myers Squibb, Bristol-Myers Squibb

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

27 августа 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

25 июля 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 октября 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 июля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 августа 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

5 августа 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

12 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 февраля 2024 г.

Последняя проверка

1 февраля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AG-221-C-001
  • 2013-001784-23 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Uzbekistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться