Фаза 1/2 исследования эназидениба (AG-221) у взрослых с запущенными гематологическими злокачественными новообразованиями с мутацией изоформы 2 изоцитратдегидрогеназы (IDH2)

Критерии включения:

1. Возраст субъекта должен быть больше или равен 18 годам.
2. Субъекты должны иметь прогрессирующее гематологическое злокачественное новообразование, включая:

Фаза 1/ Повышение дозы:

1. Диагностика острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);

   • Заболевание рефрактерное или рецидивирующее (определяется как повторное появление > 5% бластов в костном мозге).
   • Нелеченый ОМЛ в возрасте старше или равном 60 годам, не являющийся кандидатом на стандартную терапию из-за возраста, состояния здоровья и/или неблагоприятных факторов риска, по мнению лечащего врача и с одобрения Медицинского монитора;

2. Диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) в соответствии с классификацией ВОЗ с рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB-1 или RAEB-2) или считающийся высоким риском по пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R), который является рецидивирующим или рефрактерным , или субъект не переносит установленную терапию, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния (т. е. субъекты не должны быть кандидатами на схемы, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу), по мнению лечащего врача и с одобрения медицинского монитора.

   Фаза 1/Часть 1 Расширение:

   Группа 1: Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ и возраст старше 60 лет или любой субъект с ОМЛ независимо от возраста, у которого возник рецидив после трансплантации костного мозга (ТКМ).

   Группа 2: Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ и возраст <60 лет, за исключением субъектов с ОМЛ, у которых возник рецидив после ТКМ.

   Группа 3: Нелеченный ОМЛ и возраст старше 60 лет, которым отказывают в стандартной химиотерапии.

   Группа 4: белок изоцитратдегидрогеназы, 2 (IDH2) с мутацией, распространенные гематологические злокачественные новообразования, не подходящие для групп 1–3.

   Фаза 2:

   Диагноз ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и рецидив или рефрактерность заболевания, определяемые по:

   • Субъекты, у которых рецидив после аллогенной трансплантации;
   • Субъекты во втором или более позднем рецидиве;
   • Субъекты, невосприимчивые к первоначальной индукционной или реиндукционной терапии
   • Субъекты, у которых рецидив в течение 1 года после первоначального лечения, за исключением пациентов с благоприятным статусом риска в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). Цитогенетика благоприятного риска: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Субъекты должны иметь задокументированное заболевание с мутацией гена IDH2:

   • Для субъектов в фазе повышения дозы и расширении части 1 мутация IDH2 может быть основана на местной оценке. (Централизованное тестирование будет проводиться ретроспективно.)
   • Для субъектов фазы 2 исследования во время скрининга требуется центральное тестирование мутации IDH2 в аспирате костного мозга и периферической крови для подтверждения приемлемости.

4. Субъекты должны иметь возможность последовательно брать пробы костного мозга, периферической крови и мочи во время исследования.

   • Диагноз и оценка ОМЛ или МДС будут сделаны с помощью аспирации костного мозга и/или биопсии. Если аспират недоступен (например, «сухая проба»), диагноз может быть поставлен на основании основной биопсии.

   • От всех субъектов требуется скрининг аспирата костного мозга и образцов периферической крови. Биопсия костного мозга должна быть взята, если адекватный аспират не может быть получен, за исключением случаев, когда:

     • Аспирация костного мозга и биопсия выполнялись как часть стандартной медицинской помощи в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; и
     • Слайды аспирата костного мозга, биопсии и окрашенного мазка периферической крови доступны как для местных, так и для центральных рецензентов патологии; и
     • Образец аспирата костного мозга, полученный в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, был отправлен на цитогенетический анализ.
5. Субъекты должны быть в состоянии понять и готовы подписать информированное согласие. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC).
6. Субъекты должны иметь статус производительности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
7. Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мкл (переливания для достижения этого уровня разрешены). Субъекты с исходным количеством тромбоцитов < 20 000/мкл из-за основного злокачественного новообразования имеют право на одобрение Medical Monitor.

8. Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если только это не считается вызванным болезнью Жильбера, генной мутацией в UGT1A1 или поражением лейкемических органов после одобрения медицинским монитором;
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 × ВГН, за исключением случаев, связанных с поражением лейкемических органов.

9. Субъекты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

   • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 × ВГН ИЛИ

   • Клиренс креатинина более 40 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ): (140 - возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин)/72 x креатинин сыворотки.

10. Субъекты должны оправиться от любых клинически значимых токсических эффектов любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Субъекты с остаточной токсичностью 1-й степени, например периферической невропатией 1-й степени или остаточной алопецией, допускаются с одобрения медицинского монитора)
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться пройти тест на беременность под медицинским наблюдением до начала приема исследуемого препарата. Первый тест на беременность будет проводиться при скрининге (в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата), а также в день первого введения исследуемого препарата и при подтверждении отрицательного результата перед дозированием и в 1-й день перед введением всех последующих циклов.
12. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины и их партнеры женского пола детородного возраста должны дать согласие на воздержание от половых контактов или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 120 дней. самки и самцы) после последней дозы AG-221. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали, метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины.
13. Способен соблюдать график учебных посещений (т. е. посещения клиник в исследовательских центрах являются обязательными, если не указано иное для конкретных учебных посещений) и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Субъекты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы AG-221, или субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). (Использование стабильной дозы пероральных стероидов после РТПХ и/или топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ разрешено с одобрения Medical Monitor.)
2. Субъекты, получавшие системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. (Гидроксимочевина разрешена на срок до 28 дней после начала приема AG-221 для контроля периферических лейкозных бластов у субъектов с количеством лейкоцитов [WBC] > 30 000/мкл, а также до включения в исследование).
3. Субъекты, получившие низкомолекулярный исследуемый агент менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. Кроме того, первая доза AG-221 не должна вводиться до истечения периода ≥ 5 периодов полураспада исследуемого агента.
4. Субъекты, принимающие следующие чувствительные препараты субстрата цитохрома P450 (CYP) с узким терапевтическим диапазоном, исключаются из исследования, если только они не могут быть переведены на другие препараты в течение ≥5 периодов полураспада до дозирования: паклитаксел (CYP2C8), варфарин, фенитоин (CYP2C9). ), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2).
5. Субъекты, принимающие дигоксин и розувастатин, чувствительные к переносчикам субстратов P-гликопротеина (P-gp) и резистентного белка рака молочной железы (BCRP), должны быть исключены из исследования, если их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
6. Субъекты, для которых доступна потенциально лечебная противораковая терапия.
7. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
8. Субъекты с активной тяжелой инфекцией, требующей противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой > 38,5 °C во время визитов для скрининга или в первый день введения исследуемого препарата (по усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой).
9. Субъекты с известной повышенной чувствительностью к любому из компонентов AG-221.
10. Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA) в течение примерно 28 дней после цикла 1, день 1 (С1D1).
11. Субъекты с историей инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев скрининга.
12. Субъекты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [АД] > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) при скрининге исключаются. Субъекты, нуждающиеся в 2 или более лекарствах для контроля гипертонии, имеют право на получение одобрения Medical Monitor.
13. Субъекты с известной нестабильной или неконтролируемой стенокардией.
14. Субъекты с известной историей тяжелых и/или неконтролируемых желудочковых аритмий.
15. Субъекты со скорректированным по частоте сердечных сокращений интервалом QT (QTc) ≥ 450 мс или другими факторами, которые повышают риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге.
16. Субъекты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только их нельзя перевести на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
17. Субъекты с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С.
18. Субъекты с любым другим медицинским или психологическим состоянием, которое, по мнению исследователя, может препятствовать способности субъекта подписывать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
19. Субъекты с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
20. Субъекты с клиническими симптомами, указывающими на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС.
21. Субъекты с угрожающими жизни тяжелыми осложнениями лейкемии, такими как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
22. В части фазы 2 испытания участвовали только субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором изоцитратдегидрогеназы (ИДГ).