Fase 1/2 undersøgelse af Enasidenib (AG-221) hos voksne med avancerede hæmatologiske maligniteter med en Isocitrate Dehydrogenase Isoform 2 (IDH2) mutation

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være ældre end eller lig med 18 år.
2. Forsøgspersoner skal have en fremskreden hæmatologisk malignitet, herunder:

Fase 1/ Dosiseskalering:

1. Diagnose af akut myelogen leukæmi (AML) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier;

   • Sygdom refraktær eller recidiverende (defineret som tilbagevenden af ​​> 5 % blaster i knoglemarven).
   • Ubehandlet AML, ældre end eller lig med 60 år og er ikke kandidater til standardbehandling på grund af alder, præstationsstatus og/eller ugunstige risikofaktorer, ifølge den behandlende læge og med godkendelse af den medicinske monitor;

2. Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) i henhold til WHO-klassificering med refraktær anæmi med overskydende blaster (RAEB-1 eller RAEB-2), eller anses for højrisiko af det Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), som er tilbagevendende eller refraktær , eller forsøgspersonen er intolerant over for etableret terapi, der vides at give klinisk fordel for deres tilstand (dvs. forsøgspersoner må ikke være kandidater til regimer, der vides at give kliniske fordele), ifølge den behandlende læge og med godkendelse af den medicinske monitor.

   Fase 1/Del 1 udvidelse:

   Arm 1: Recidiverende eller refraktær AML og alder større end eller lig med 60 år eller ethvert individ med AML uanset alder, som har fået tilbagefald efter en knoglemarvstransplantation (BMT).

   Arm 2: Recidiverende eller refraktær AML og alder <60 år, ekskl. forsøgspersoner med AML, som har fået tilbagefald efter en BMT.

   Arm 3: Ubehandlet AML og alder større end eller lig med 60 år, der falder med standardbehandling kemoterapi.

   Arm 4: Isocitrat dehydrogenase-protein, 2 (IDH2)-muterede fremskredne hæmatologiske maligniteter, der ikke er kvalificerede til arm 1 til 3.

   Fase 2:

   Diagnose af AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier og sygdom med tilbagefald eller refraktær som defineret af:

   • Forsøgspersoner, der får tilbagefald efter allogen transplantation;
   • Forsøgspersoner i andet eller senere tilbagefald;
   • Personer, der er refraktære over for indledende induktions- eller re-induktionsbehandling
   • Forsøgspersoner, der får tilbagefald inden for 1 år efter indledende behandling, ekskl. patienter med gunstig risiko-status i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer. Cytogenetik med gunstig risiko: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Forsøgspersoner skal have dokumenteret IDH2-genmuteret sygdom:

   • For forsøgspersoner i dosiseskaleringsfasen og del 1-udvidelsen kan IDH2-mutation være baseret på lokal evaluering. (Centraliseret test vil blive udført retrospektivt.)
   • For forsøgspersoner i fase 2-delen af ​​forsøget er central testning af IDH2-mutation af knoglemarvsaspirat og perifert blod påkrævet under screening for at bekræfte egnethed

4. Forsøgspersoner skal være modtagelige for seriel knoglemarvsprøvetagning, perifer blodprøvetagning og urinprøvetagning under undersøgelsen.

   • Diagnosen og evalueringen af ​​AML eller MDS vil blive foretaget ved knoglemarvsaspiration og/eller biopsi. Hvis et aspirat ikke kan opnås (dvs. en "tør hane"), kan diagnosen stilles ud fra kernebiopsien.

   • Screening af knoglemarvsaspirat og perifere blodprøver er påkrævet af alle forsøgspersoner. En knoglemarvsbiopsi skal indsamles, hvis tilstrækkelig aspiration ikke er opnåelig, medmindre:

     • En knoglemarvsaspiration og biopsi blev udført som en del af standardbehandlingen inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; og
     • Objektglas af knoglemarvsaspirat, biopsi og farvet udstrygning af perifert blod er tilgængelige for både lokale og centrale patologianmeldere; og
     • En knoglemarvsaspiratprøve erhvervet inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen er blevet sendt til cytogenetisk analyse.
5. Forsøgspersoner skal kunne forstå og være villige til at underskrive et informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af et emne, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt og godkendt af webstedet og/eller webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
6. Forsøgspersoner skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 til 2.
7. Blodpladetal ≥ 20.000/μL (transfusioner for at opnå dette niveau er tilladt). Forsøgspersoner med et baseline trombocyttal på < 20.000/μL på grund af underliggende malignitet er berettiget til Medical Monitor-godkendelse.

8. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom, en genmutation i UGT1A1 eller involvering af leukæmiorganer, efter godkendelse af den medicinske monitor;
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmiorganinvolvering.

9. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig nyrefunktion, som det fremgår af:

   • Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ELLER

   • Kreatininclearance større end 40 ml/min baseret på Cockroft-Gaults glomerulære filtrationshastighed (GFR) estimering: (140 - Alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)/72 x serumkreatinin

10. Forsøgspersoner skal komme sig fra alle klinisk relevante toksiske virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden terapi beregnet til behandling af cancer. (Forsøg med resterende grad 1 toksicitet, for eksempel grad 1 perifer neuropati eller resterende alopeci, er tilladt med godkendelse af den medicinske monitor)
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at gennemgå en lægelig overvåget graviditetstest, før de påbegynder studielægemidlet. Den første graviditetstest vil blive udført ved screening (inden for 7 dage før indgivelse af første forsøgslægemiddel) og på dagen for den første indgivelse af forsøgslægemiddel og bekræftet negativ før dosering og dag 1 før dosering i alle efterfølgende cyklusser.
12. Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Personer med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge to yderst effektive præventionsformer fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 120 dage ( hunner og hanner) efter den sidste dosis af AG-221. En yderst effektiv form for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere.
13. I stand til at overholde tidsplanen for studiebesøg (dvs. klinikbesøg på undersøgelsesstederne er obligatoriske, medmindre andet er angivet for særlige undersøgelsesbesøg) og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage efter den første dosis af AG-221, eller forsøgspersoner i immunsuppressiv behandling efter HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD). (Brugen af ​​en stabil dosis af orale steroider efter GVHD og/eller topiske steroider til igangværende hud-GVHD er tilladt med Medical Monitor-godkendelse.)
2. Forsøgspersoner, der modtog systemisk anticancerterapi eller strålebehandling < 14 dage før deres første dag med administration af studielægemidlet. (Hydroxyurinstof er tilladt i op til 28 dage efter starten af ​​AG-221 til kontrol af perifere leukæmiblaster hos forsøgspersoner med antal hvide blodlegemer [WBC] > 30.000/μL såvel som før tilmelding).
3. Forsøgspersoner, der modtog et forsøgsmiddel med et lille molekyle < 14 dage før deres første dag med indgivelse af undersøgelseslægemiddel. Derudover bør den første dosis af AG-221 ikke forekomme, før en periode på ≥ 5 halveringstider af forsøgsmidlet er gået.
4. Individer, der tager følgende følsomme cytokrom P450 (CYP) substratmedicin, som har et snævert terapeutisk område, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til andre lægemidler inden for ≥5 halveringstider før dosering: paclitaxel (CYP2C8) warfarin, phenytoin (CYP2C9) ), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin og tizanidin (CYP1A2).
5. Forsøgspersoner, der tager P-glycoprotein (P-gp) og brystcancer-resistent protein (BCRP) transporterfølsomme substrater digoxin og rosuvastatin, bør udelukkes fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥ 5 halveringstider før dosering.
6. Forsøgspersoner, for hvem potentielt helbredende anticancerterapi er tilgængelig.
7. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammende.
8. Forsøgspersoner med en aktiv alvorlig infektion, som krævede anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber > 38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med indgivelse af studielægemiddel (efter investigatorens skøn kan forsøgspersoner med tumorfeber tilmeldes).
9. Personer med kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i AG-221.
10. Forsøgspersoner med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning inden for ca. 28 dage efter cyklus 1, dag 1 (C1D1).
11. Personer med en anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneders screening.
12. Personer med ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >180 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg) ved screening er udelukket. Forsøgspersoner, der kræver 2 eller flere lægemidler for at kontrollere hypertension, er berettiget til Medical Monitor-godkendelse.
13. Personer med kendt ustabil eller ukontrolleret angina pectoris.
14. Personer med en kendt historie med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier.
15. Personer med hjertefrekvenskorrigeret QT (QTc)-interval ≥ 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening.
16. Personer, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥ 5 halveringstider før dosering.
17. Personer med kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C.
18. Forsøgspersoner med en hvilken som helst anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelige til at forstyrre et forsøgspersons evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i undersøgelsen.
19. Personer med kendt dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
20. Personer med kliniske symptomer, der tyder på aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS) eller kendt CNS-leukæmi.
21. Personer med umiddelbart livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.
22. Kun i fase 2-delen af ​​forsøget forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med en hæmmer af Isocitrate dehydrogenase (IDH).