Studie fáze 1/2 enasidenibu (AG-221) u dospělých s pokročilými hematologickými malignitami s mutací izocitrátdehydrogenázy izoformy 2 (IDH2)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být starší nebo rovný 18 letům.
2. Subjekty musí mít pokročilou hematologickou malignitu včetně:

Fáze 1/ Eskalace dávky:

1. Diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO);

   • Onemocnění refrakterní nebo relabující (definováno jako znovuobjevení > 5 % blastů v kostní dřeni).
   • Neléčená AML, starší nebo rovna 60 letům a nejsou kandidáty na standardní léčbu kvůli věku, výkonnostnímu stavu a/nebo nepříznivým rizikovým faktorům, podle ošetřujícího lékaře a se souhlasem Medical Monitor;

2. Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) podle klasifikace WHO s refrakterní anémií s nadbytkem blastů (RAEB-1 nebo RAEB-2) nebo považována za vysoce rizikovou podle Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R), která je rekurentní nebo refrakterní nebo subjekt netoleruje zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stav (tj. subjekty nesmí být kandidáty na režimy, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos), podle ošetřujícího lékaře a se souhlasem lékařského monitoru.

   Fáze 1/Rozšíření části 1:

   Rameno 1: Recidivující nebo refrakterní AML a věk vyšší nebo rovný 60 let nebo jakýkoli subjekt s AML bez ohledu na věk, u kterého došlo k relapsu po transplantaci kostní dřeně (BMT).

   Rameno 2: Recidivující nebo refrakterní AML a věk <60 let, s výjimkou subjektů s AML, u kterých došlo k relapsu po BMT.

   Rameno 3: Neléčená AML a věk vyšší nebo rovný 60 let, které snižují standardní chemoterapii.

   Rameno 4: Protein izocitrát dehydrogenáza, 2 (IDH2) mutované pokročilé hematologické malignity, které nejsou vhodné pro ramena 1 až 3.

   Fáze 2:

   Diagnóza AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) a onemocnění relabující nebo refrakterní, jak je definováno:

   • Subjekty, u kterých došlo k relapsu po alogenní transplantaci;
   • Subjekty ve druhém nebo pozdějším relapsu;
   • Subjekty, které jsou odolné vůči počáteční indukční nebo reindukční léčbě
   • Subjekty, u kterých došlo k relapsu během 1 roku od počáteční léčby, s výjimkou pacientů s příznivým rizikovým stavem podle směrnic National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cytogenetika příznivého rizika: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Subjekty musí mít zdokumentované onemocnění s mutací genu IDH2:

   • U subjektů ve fázi eskalace dávky a části 1 Expanze může být mutace IDH2 založena na místním hodnocení. (Centralizované testování bude provedeno zpětně.)
   • U subjektů ve fázi 2 části studie je během screeningu vyžadováno centrální testování mutace IDH2 aspirátu kostní dřeně a periferní krve, aby se potvrdila způsobilost

4. Subjekty musí být přístupné sériovému odběru kostní dřeně, odběru periferní krve a odběru moči během studie.

   • Diagnóza a hodnocení AML nebo MDS bude provedeno aspirací kostní dřeně a/nebo biopsií. Pokud aspirát nelze získat (tj. "suchý kohoutek"), lze diagnózu stanovit z biopsie jádra.

   • U všech subjektů je vyžadován screening vzorků aspirátu kostní dřeně a periferní krve. Pokud není možné dosáhnout adekvátního aspirátu, musí být odebrána biopsie kostní dřeně, pokud:

     • Odsát kostní dřeně a biopsie byly provedeny jako součást standardní péče během 28 dnů před zahájením studijní léčby; a
     • Sklíčka aspirátu kostní dřeně, biopsie a obarveného nátěru periferní krve jsou k dispozici jak pro lokální, tak pro centrální patologické recenzenty; a
     • Vzorek aspirátu kostní dřeně získaný během 28 dnů před zahájením studijní léčby byl odeslán k cytogenetické analýze.
5. Subjekty musí být schopny porozumět a být ochotny podepsat informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může souhlasit jménem subjektu, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený pro web a/nebo weby Institutional Review Board (IRB)/Nezávislý etický výbor (IEC).
6. Subjekty musí mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
7. Počet krevních destiček ≥ 20 000/μL (transfuze k dosažení této hladiny jsou povoleny). Subjekty s výchozím počtem krevních destiček < 20 000/μl kvůli základní malignitě jsou způsobilé se schválením Medical Monitor.

8. Subjekty musí mít adekvátní funkci jater, jak dokládají:

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby, genové mutace v UGT1A1 nebo postižení leukemických orgánů, po schválení lékařským monitorem;
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN, pokud se neuvažuje kvůli postižení leukemických orgánů.

9. Subjekty musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí:

   • Sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN NEBO

   • Clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR): (140 – věk) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen)/72 x sérový kreatinin

10. Subjekty se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních toxických účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo jiné terapie určené k léčbě rakoviny. (Subjekty se zbytkovou toxicitou 1. stupně, například periferní neuropatií 1. stupně nebo reziduální alopecií, jsou povoleny se souhlasem lékařského monitoru)
11. Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s provedením těhotenského testu pod lékařským dohledem před zahájením léčby studovaným lékem. První těhotenský test bude proveden při screeningu (do 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva) a v den prvního podání studovaného léčiva a potvrzený jako negativní před dávkováním a 1. den před podáním všech následujících cyklů.
12. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Subjekty s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly vůbec menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 120 dnů ( ženy a muži) po poslední dávce AG-221. Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera.
13. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy (tj. klinické návštěvy v místech studie jsou povinné, pokud není u konkrétních studijních návštěv uvedeno jinak) a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které podstoupily transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky AG-221, nebo subjekty na imunosupresivní terapii po HSCT v době screeningu nebo s klinicky významným onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD). (Používání stabilní dávky perorálních steroidů po GVHD a/nebo topických steroidů pro pokračující kožní GVHD je povoleno se schválením Medical Monitor.)
2. Subjekty, které dostaly systémovou protinádorovou terapii nebo radioterapii < 14 dní před prvním dnem podávání studovaného léku. (Hydroxymočovina je povolena až 28 dní po zahájení AG-221 pro kontrolu periferních leukemických blastů u subjektů s počtem bílých krvinek [WBC] > 30 000/μl, stejně jako před zařazením).
3. Subjekty, které dostaly zkoumanou látku s malou molekulou < 14 dní před prvním dnem podávání studovaného léku. Kromě toho by první dávka AG-221 neměla být podána dříve, než uplyne období ≥ 5 poločasů zkoumané látky.
4. Subjekty, které užívají následující citlivé substráty cytochromu P450 (CYP), které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeny, pokud nemohou být převedeny na jiné léky během ≥5 poločasu před podáním dávky: paklitaxel (CYP2C8), warfarin, fenytoin (CYP2C9 ), S-mefenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theofylin a tizanidin (CYP1A2).
5. Subjekty užívající P-glykoprotein (P-gp) a substráty citlivé na transportér karcinomu prsu (BCRP) digoxin a rosuvastatin by měly být vyloučeny ze studie, pokud nemohou být převedeny na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.
6. Subjekty, pro které je dostupná potenciálně kurativní protinádorová terapie.
7. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.
8. Subjekty s aktivní závažnou infekcí, která vyžadovala protiinfekční léčbu, nebo s nevysvětlitelnou horečkou > 38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku (podle uvážení výzkumníka mohou být zařazeni jedinci s nádorovou horečkou).
9. Subjekty se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku AG-221.
10. Subjekty s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během přibližně 28 dnů od cyklu 1, den 1 (C1D1).
11. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 měsíců screeningu.
12. Jedinci s nekontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak [BP] >180 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg) při screeningu jsou vyloučeni. Subjekty vyžadující 2 nebo více léků ke kontrole hypertenze jsou způsobilé se schválením Medical Monitor.
13. Jedinci se známou nestabilní nebo nekontrolovanou anginou pectoris.
14. Subjekty se známou anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných komorových arytmií.
15. Subjekty s QT (QTc) intervalem korigovaným na srdeční frekvenci ≥ 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) při screeningu.
16. Subjekty užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud nemohou být převedeny na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.
17. Jedinci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C.
18. Subjekty s jakýmkoliv jiným zdravotním nebo psychologickým stavem, které výzkumník považuje za pravděpodobně narušující schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se účastnit studie.
19. Subjekty se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
20. Subjekty s klinickými příznaky naznačujícími aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS.
21. Subjekty s bezprostředně život ohrožujícími závažnými komplikacemi leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.
22. Pouze v části 2. fáze studie, subjekty, které byly dříve léčeny inhibitorem isocitrátdehydrogenázy (IDH).