Fas 1/2-studie av Enasidenib (AG-221) hos vuxna med avancerade hematologiska maligniteter med en Isocitrate Dehydrogenase Isoform 2 (IDH2)-mutation

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen måste vara äldre än eller lika med 18 år.
2. Försökspersoner måste ha en avancerad hematologisk malignitet inklusive:

Fas 1/ Dosökning:

1. Diagnos av akut myelogen leukemi (AML) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier;

   • Sjukdomsrefraktär eller återfall (definieras som återuppkomsten av > 5 % blaster i benmärgen).
   • Obehandlad AML, äldre än eller lika med 60 år och är inte kandidater för standardterapi på grund av ålder, prestationsstatus och/eller negativa riskfaktorer, enligt den behandlande läkaren och med godkännande av den medicinska monitorn;

2. Diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) enligt WHO-klassificering med refraktär anemi med överskott av blaster (RAEB-1 eller RAEB-2), eller anses vara högrisk av Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), som är återkommande eller refraktär , eller så är patienten intolerant mot etablerad terapi som är känd för att ge kliniska fördelar för deras tillstånd (dvs. försökspersoner får inte vara kandidater för regimer som är kända för att ge klinisk nytta), enligt den behandlande läkaren och med godkännande av den medicinska monitorn.

   Utbyggnad av fas 1/del 1:

   Arm 1: Återfallande eller refraktär AML och ålder högre än eller lika med 60 år eller någon patient med AML oavsett ålder som har återfallit efter en benmärgstransplantation (BMT).

   Arm 2: Återfallande eller refraktär AML och ålder <60 år, exklusive försökspersoner med AML som har fått återfall efter en BMT.

   Arm 3: Obehandlad AML och ålder högre än eller lika med 60 år som minskar standardbehandlingen av kemoterapi.

   Arm 4: Isocitratdehydrogenasprotein, 2 (IDH2)-muterade avancerade hematologiska maligniteter som inte är kvalificerade för arm 1 till 3.

   Fas 2:

   Diagnos av AML enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier och sjukdom som återfaller eller är refraktär enligt definitionen av:

   • Försökspersoner som återfaller efter allogen transplantation;
   • Försökspersoner i andra eller senare återfall;
   • Försökspersoner som är refraktära mot initial induktion eller re-induktionsbehandling
   • Patienter som återfaller inom 1 år efter initial behandling, exklusive patienter med gynnsam riskstatus enligt National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer. Cytogenetik med gynnsam risk: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Försökspersoner måste ha dokumenterad IDH2-genmuterad sjukdom:

   • För försökspersoner i dosökningsfasen och del 1-expansion kan IDH2-mutation baseras på lokal utvärdering. (Centraliserad testning kommer att utföras i efterhand.)
   • För försökspersoner i fas 2-delen av studien krävs central testning av IDH2-mutation av benmärgsaspirat och perifert blod under screening för att bekräfta valbarhet

4. Försökspersonerna måste vara mottagliga för seriell benmärgsprovtagning, perifer blodprovtagning och urinprovtagning under studien.

   • Diagnosen och utvärderingen av AML eller MDS kommer att göras genom benmärgsaspiration och/eller biopsi. Om ett aspirat inte kan erhållas (d.v.s. en "torrkran"), kan diagnosen ställas från kärnbiopsien.

   • Screening av benmärgsaspirat och perifera blodprover krävs av alla försökspersoner. En benmärgsbiopsi måste tas om adekvat aspiration inte kan uppnås om inte:

     • En benmärgsaspiration och biopsi utfördes som en del av standardvården inom 28 dagar före starten av studiebehandlingen; och
     • Objektglas av benmärgsaspirat, biopsi och färgat perifert blodutstryk finns tillgängliga för både lokala och centrala patologigranskare; och
     • Ett benmärgsaspiratprov som tagits inom 28 dagar före start av studiebehandlingen har skickats för cytogenetisk analys.
5. Försökspersoner måste kunna förstå och vilja underteckna ett informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en subjekt som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsen och/eller webbplatsens Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
6. Försökspersoner måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 till 2.
7. Trombocytantal ≥ 20 000/μL (transfusioner för att uppnå denna nivå är tillåtna). Försökspersoner med ett baslinjeantal av trombocyter på < 20 000/μL på grund av underliggande malignitet är berättigade till Medical Monitor-godkännande.

8. Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), såvida det inte anses bero på Gilberts sjukdom, en genmutation i UGT1A1 eller involvering av leukemiska organ, efter godkännande av Medical Monitor;
   • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 × ULN, såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiorgan.

9. Försökspersonerna måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av:

   • Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ELLER

   • Kreatininclearance större än 40 ml/min baserat på Cockroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning: (140 - Ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona)/72 x serumkreatinin

10. Försökspersoner måste återhämta sig från alla kliniskt relevanta toxiska effekter av tidigare operationer, strålbehandling eller annan terapi avsedd för behandling av cancer. (Ämnen med kvarvarande grad 1 toxicitet, till exempel grad 1 perifer neuropati eller kvarvarande alopeci, är tillåtna med godkännande av medicinsk monitor)
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att genomgå ett medicinskt övervakat graviditetstest innan studieläkemedlet påbörjas. Det första graviditetstestet kommer att utföras vid screening (inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet), och på dagen för den första studieläkemedlets administrering och bekräftas negativt före dosering och Dag 1 före dosering alla efterföljande cykler.
12. Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Patienter med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation alls) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda två mycket effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 120 dagar ( honor och hanar) efter den sista dosen av AG-221. En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, dubbelbarriärmetod (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller halshatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner.
13. Kunna följa studiebesöksschemat (dvs. klinikbesök på studieplatserna är obligatoriska, om inte annat anges för särskilda studiebesök) och andra protokollkrav.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar efter den första dosen av AG-221, eller försökspersoner på immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller med kliniskt signifikant transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD). (Användningen av en stabil dos av orala steroider efter GVHD och/eller topikala steroider för pågående hud GVHD är tillåten med Medical Monitor-godkännande.)
2. Försökspersoner som fick systemisk anticancerterapi eller strålbehandling < 14 dagar före sin första dag av studieläkemedelsadministrering. (Hydroxyurea tillåts i upp till 28 dagar efter starten av AG-221 för kontroll av perifera leukemiblaster hos patienter med antal vita blodkroppar [WBC] > 30 000/μL såväl som före inskrivning).
3. Försökspersoner som fick ett prövningsmedel för små molekyler < 14 dagar före sin första dag av studieläkemedelsadministrering. Dessutom bör den första dosen av AG-221 inte ske innan en period på ≥ 5 halveringstider av prövningsmedlet har förflutit.
4. Försökspersoner som tar följande känsliga cytokrom P450 (CYP) substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall exkluderas från studien om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥5 halveringstider före dosering: paklitaxel (CYP2C8) warfarin, fenytoin (CYP2C9) ), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin och tizanidin (CYP1A2).
5. Försökspersoner som tar P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP) transportörkänsliga substrat digoxin och rosuvastatin ska uteslutas från studien om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före dosering.
6. Försökspersoner för vilka potentiellt botande anticancerterapi är tillgänglig.
7. Försökspersoner som är gravida eller ammar.
8. Försökspersoner med en aktiv allvarlig infektion som krävde anti-infektionsbehandling eller med oförklarlig feber > 38,5°C under screeningbesök eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering (efter utredarens bedömning kan försökspersoner med tumörfeber inkluderas).
9. Patienter med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i AG-221.
10. Försökspersoner med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt eller vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning inom cirka 28 dagar efter cykel 1, dag 1 (C1D1).
11. Försökspersoner med en historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna av screening.
12. Patienter med okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) vid screening exkluderas. Försökspersoner som kräver 2 eller fler mediciner för att kontrollera hypertoni är berättigade med Medical Monitor-godkännande.
13. Patienter med känd instabil eller okontrollerad angina pectoris.
14. Patienter med känd historia av svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier.
15. Patienter med hjärtfrekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening.
16. Patienter som tar mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet såvida de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före dosering.
17. Försökspersoner med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C.
18. Försökspersoner med något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd, som av utredaren bedöms sannolikt störa en försökspersons förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i studien.
19. Patienter med känd dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
20. Patienter med kliniska symtom som tyder på aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-leukemi.
21. Patienter med omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.
22. Endast i fas 2-delen av studien, försökspersoner som tidigare har fått behandling med en hämmare av Isocitratdehydrogenas (IDH).