Fase 1/2-studie av Enasidenib (AG-221) hos voksne med avanserte hematologiske maligniteter med en isositratdehydrogenase-isoform 2 (IDH2)-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Emnet må være eldre enn eller lik 18 år.
2. Forsøkspersonene må ha en avansert hematologisk malignitet inkludert:

Fase 1/ Doseeskalering:

1. Diagnose av akutt myelogen leukemi (AML) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier;

   • Sykdom refraktær eller residiverende (definert som gjenopptreden av > 5 % blaster i benmargen).
   • Ubehandlet AML, eldre enn eller lik 60 år og er ikke kandidater for standardbehandling på grunn av alder, ytelsesstatus og/eller uønskede risikofaktorer, i følge den behandlende legen og med godkjenning av den medisinske monitoren;

2. Diagnostisering av myelodysplastisk syndrom (MDS) i henhold til WHO-klassifisering med refraktær anemi med overskytende blaster (RAEB-1 eller RAEB-2), eller anses som høyrisiko av Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), som er tilbakevendende eller refraktær , eller pasienten er intolerant overfor etablert terapi som er kjent for å gi kliniske fordeler for tilstanden deres (dvs. forsøkspersonene må ikke være kandidater for regimer som er kjent for å gi klinisk fordel), ifølge den behandlende legen og med godkjenning av Medical Monitor.

   Fase 1/del 1 utvidelse:

   Arm 1: Tilbakefallende eller refraktær AML og alder over eller lik 60 år eller ethvert individ med AML uavhengig av alder som har fått tilbakefall etter en benmargstransplantasjon (BMT).

   Arm 2: Tilbakefallende eller refraktær AML og alder <60 år, unntatt forsøkspersoner med AML som har fått tilbakefall etter en BMT.

   Arm 3: Ubehandlet AML og alder over eller lik 60 år som reduserer standardbehandling med kjemoterapi.

   Arm 4: Isocitrat dehydrogenase-protein, 2 (IDH2)-muterte avanserte hematologiske maligniteter som ikke er kvalifisert for arm 1 til 3.

   Fase 2:

   Diagnose av AML i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier og sykdom med tilbakefall eller refraktær som definert av:

   • Personer som får tilbakefall etter allogen transplantasjon;
   • Personer i andre eller senere tilbakefall;
   • Personer som er refraktære overfor initial induksjons- eller re-induksjonsbehandling
   • Pasienter som får tilbakefall innen 1 år etter førstegangsbehandling, ekskludert pasienter med gunstig risikostatus i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer. Gunstig-risiko cytogenetikk: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Forsøkspersonene må ha dokumentert IDH2-genmutert sykdom:

   • For forsøkspersoner i doseeskaleringsfasen og del 1-utvidelse, kan IDH2-mutasjon være basert på lokal evaluering. (Sentralisert testing vil bli utført retrospektivt.)
   • For forsøkspersoner i fase 2-delen av studien, er sentral testing av IDH2-mutasjon av benmargsaspirat og perifert blod nødvendig under screening for å bekrefte kvalifisering

4. Forsøkspersonene må være mottagelig for seriell benmargsprøvetaking, perifer blodprøvetaking og urinprøvetaking under studien.

   • Diagnosen og evalueringen av AML eller MDS vil bli gjort ved benmargsaspirasjon og/eller biopsi. Hvis et aspirat ikke er tilgjengelig (dvs. en "tørrkran"), kan diagnosen stilles fra kjernebiopsien.

   • Screening av benmargsaspirat og perifere blodprøver er påkrevd av alle forsøkspersoner. En benmargsbiopsi må tas hvis tilstrekkelig aspirasjon ikke er oppnåelig med mindre:

     • En benmargsaspirat og biopsi ble utført som en del av standardbehandlingen innen 28 dager før starten av studiebehandlingen; og
     • Lysbilder av benmargsaspirat, biopsi og farget utstryk av perifert blod er tilgjengelig for både lokale og sentrale patologigranskere; og
     • En benmargsaspiratprøve innhentet innen 28 dager før start av studiebehandlingen er sendt til cytogenetisk analyse.
5. Forsøkspersonene må kunne forstå og være villige til å signere et informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en subjekt som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
6. Forsøkspersoner må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 til 2.
7. Blodplateantall ≥ 20 000/μL (transfusjoner for å oppnå dette nivået er tillatt). Personer med en baseline blodplatetall på < 20 000/μL på grunn av underliggende malignitet er kvalifisert med Medical Monitor-godkjenning.

8. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom, en genmutasjon i UGT1A1 eller involvering av leukemiske organer, etter godkjenning fra Medical Monitor;
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, med mindre det vurderes på grunn av involvering av leukemiske organer.

9. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

   • Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ELLER

   • Kreatininclearance større enn 40 ml/min basert på Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR): (140 - Alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne)/72 x serumkreatinin

10. Pasienter må komme seg fra alle klinisk relevante toksiske effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen terapi beregnet på behandling av kreft. (Forsøk med gjenværende grad 1 toksisitet, for eksempel grad 1 perifer nevropati eller gjenværende alopecia, er tillatt med godkjenning av den medisinske monitoren)
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å gjennomgå en medisinsk overvåket graviditetstest før de starter studiemedikamentet. Den første graviditetstesten vil bli utført ved screening (innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon), og på dagen for første studielegemiddeladministrering og bekreftet negativ før dosering og dag 1 før dosering alle påfølgende sykluser.
12. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. Personer med reproduksjonspotensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinner med reproduktivt potensiale samt fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må godta å avstå fra seksuell omgang eller å bruke to svært effektive prevensjonsformer fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 120 dager ( hunner og hanner) etter den siste dosen av AG-221. En svært effektiv form for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterin utstyr, dobbelbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner.
13. Kunne overholde tidsplanen for studiebesøk (dvs. klinikkbesøk på studiestedene er obligatoriske, med mindre annet er angitt for spesielle studiebesøk) og andre protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som har gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 60 dager etter den første dosen av AG-221, eller personer på immunsuppressiv terapi etter HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD). (Bruk av en stabil dose orale steroider etter GVHD og/eller topikale steroider for pågående hud GVHD er tillatt med Medical Monitor-godkjenning.)
2. Pasienter som mottok systemisk kreftbehandling eller strålebehandling < 14 dager før første dag med administrasjon av studiemedisin. (Hydroxyurea er tillatt i inntil 28 dager etter starten av AG-221 for kontroll av perifere leukemi-blaster hos personer med antall hvite blodlegemer [WBC] > 30 000/μL, samt før registrering).
3. Forsøkspersoner som mottok et undersøkelsesmiddel med små molekyler < 14 dager før deres første dag med administrasjon av studiemedisin. I tillegg bør den første dosen av AG-221 ikke skje før en periode på ≥ 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet har gått.
4. Pasienter som tar følgende sensitive cytokrom P450 (CYP) substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område er ekskludert fra studien med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥5 halveringstider før dosering: paklitaksel (CYP2C8) warfarin, fenytoin (CYP2C9) ), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin og tizanidin (CYP1A2).
5. Personer som tar P-glykoprotein (P-gp) og brystkreftresistent protein (BCRP) transportørsensitive substrater digoksin og rosuvastatin bør ekskluderes fra studien med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 halveringstider før dosering.
6. Personer som potensielt kurativ kreftbehandling er tilgjengelig for.
7. Personer som er gravide eller ammende.
8. Personer med en aktiv alvorlig infeksjon som krevde anti-infeksjonsbehandling eller med uforklarlig feber > 38,5°C under screeningbesøk eller på deres første dag med studielegemiddeladministrering (etter etterforskerens skjønn, kan personer med tumorfeber bli registrert).
9. Personer med kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i AG-221.
10. Personer med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning innen omtrent 28 dager etter syklus 1, dag 1 (C1D1).
11. Personer med en historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene etter screening.
12. Personer med ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) ved screening er ekskludert. Personer som trenger 2 eller flere medisiner for å kontrollere hypertensjon er kvalifisert med Medical Monitor-godkjenning.
13. Personer med kjent ustabil eller ukontrollert angina pectoris.
14. Personer med en kjent historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier.
15. Personer med hjertefrekvenskorrigert QT (QTc)-intervall ≥ 450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening.
16. Personer som tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 halveringstider før dosering.
17. Personer med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C.
18. Forsøkspersoner med en hvilken som helst annen medisinsk eller psykologisk tilstand, som etterforskeren vurderer å være sannsynlig å forstyrre et forsøkspersons evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i studien.
19. Personer med kjent dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
20. Personer med kliniske symptomer som tyder på aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi eller kjent CNS leukemi.
21. Personer med umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.
22. Kun i fase 2-delen av studien, forsøkspersoner som tidligere har mottatt behandling med en hemmer av isositratdehydrogenase (IDH).