Étude de phase 1/2 sur l'énasidénib (AG-221) chez des adultes atteints d'hémopathies malignes avancées avec une mutation de l'isoforme 2 de l'isocitrate déshydrogénase (IDH2)

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit être supérieur ou égal à 18 ans.
2. Les sujets doivent avoir une hémopathie maligne avancée comprenant :

Phase 1/ Escalade de dose :

1. Diagnostic de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ;

   • Maladie réfractaire ou en rechute (définie comme la réapparition de > 5 % de blastes dans la moelle osseuse).
   • LAM non traitée, âgée de 60 ans ou plus et non candidate à un traitement standard en raison de l'âge, de l'état de performance et/ou de facteurs de risque indésirables, selon le médecin traitant et avec l'approbation du moniteur médical ;

2. Diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) selon la classification de l'OMS avec une anémie réfractaire avec excès de blastes (RAEB-1 ou RAEB-2), ou considérée à haut risque par le Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), récurrente ou réfractaire , ou le sujet est intolérant à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique à son état (c'est-à-dire que les sujets ne doivent pas être candidats à des régimes connus pour apporter un bénéfice clinique), selon le médecin traitant et avec l'approbation du moniteur médical.

   Extension Phase 1/Partie 1 :

   Bras 1 : LAM en rechute ou réfractaire et âge supérieur ou égal à 60 ans ou tout sujet atteint de LAM quel que soit son âge ayant rechuté suite à une greffe de moelle osseuse (GMO).

   Bras 2 : LAM en rechute ou réfractaire et âge < 60 ans, à l'exclusion des sujets atteints de LAM ayant rechuté suite à une GMO.

   Bras 3 : LAM non traitée et âge supérieur ou égal à 60 ans qui refusent la chimiothérapie standard.

   Bras 4 : Isocitrate déshydrogénase protéine, 2 (IDH2) - malignités hématologiques avancées non éligibles aux bras 1 à 3.

   Phase 2:

   Diagnostic de LAM selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et maladie en rechute ou réfractaire telle que définie par :

   • Sujets qui rechutent après une allogreffe ;
   • Sujets en deuxième rechute ou plus tard ;
   • Sujets réfractaires au traitement initial d'induction ou de réinduction
   • Sujets qui rechutent dans l'année suivant le traitement initial, à l'exclusion des patients présentant un statut de risque favorable selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cytogénétique à risque favorable : inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. Les sujets doivent avoir une maladie avec mutation du gène IDH2 documentée :

   • Pour les sujets en phase d'escalade de dose et d'expansion de la partie 1, la mutation IDH2 peut être basée sur une évaluation locale. (Les tests centralisés seront effectués rétrospectivement.)
   • Pour les sujets de la phase 2 de l'essai, un test central de la mutation IDH2 de l'aspiration de moelle osseuse et du sang périphérique est requis pendant le dépistage pour confirmer l'éligibilité

4. Les sujets doivent être disposés à effectuer des prélèvements de moelle osseuse en série, des prélèvements de sang périphérique et des prélèvements d'urine pendant l'étude.

   • Le diagnostic et l'évaluation de la LAM ou du SMD seront effectués par ponction et/ou biopsie de la moelle osseuse. Si une aspiration est impossible à obtenir (c'est-à-dire un « robinet sec »), le diagnostic peut être établi à partir de la biopsie au trocart.

   • Le dépistage de l'aspiration de moelle osseuse et des échantillons de sang périphérique est requis pour tous les sujets. Une biopsie de la moelle osseuse doit être prélevée si une aspiration adéquate n'est pas possible, sauf si :

     • Une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse ont été réalisées dans le cadre de la norme de soins dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ; et
     • Des lames d'aspiration de moelle osseuse, de biopsie et de frottis de sang périphérique coloré sont disponibles pour les examinateurs de pathologie locaux et centraux ; et
     • Un échantillon d'aspiration de moelle osseuse acquis dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude a été envoyé pour analyse cytogénétique.
5. Les sujets doivent être capables de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un sujet autrement incapable de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/le comité d'éthique indépendant (CEI) du site.
6. Les sujets doivent avoir un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
7. Numération plaquettaire ≥ 20 000/μL (les transfusions pour atteindre ce niveau sont autorisées). Les sujets dont la numération plaquettaire initiale est < 20 000/μL en raison d'une tumeur maligne sous-jacente sont éligibles avec l'approbation du moniteur médical.

8. Les sujets doivent avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de maladie de Gilbert, de mutation du gène UGT1A1 ou d'atteinte d'organe leucémique, après approbation par le Moniteur médical ;
   • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe leucémique.

9. Les sujets doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoignent :

   • Créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN OU

   • Clairance de la créatinine supérieure à 40 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockroft-Gault : (140 - Âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme)/72 x créatinine sérique

10. Les sujets doivent être guéris de tout effet toxique cliniquement pertinent de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou autre thérapie antérieure destinée au traitement du cancer. (Les sujets présentant une toxicité résiduelle de grade 1, par exemple une neuropathie périphérique de grade 1 ou une alopécie résiduelle, sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical)
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de subir un test de grossesse sous surveillance médicale avant de commencer le médicament à l'étude. Le premier test de grossesse sera effectué lors de la sélection (dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude), et le jour de la première administration du médicament à l'étude et confirmé négatif avant l'administration et le jour 1 avant l'administration de tous les cycles suivants.
12. Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les sujets ayant un potentiel de procréation sont définis comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude et pendant 120 jours ( femmes et hommes) après la dernière dose d'AG-221. Une forme de contraception hautement efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, la méthode à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin.
13. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude (c'est-à-dire que les visites cliniques sur les sites d'étude sont obligatoires, sauf indication contraire pour des visites d'étude particulières) et d'autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) dans les 60 jours suivant la première dose d'AG-221, ou sujets sous traitement immunosuppresseur après HSCT au moment du dépistage, ou présentant une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative. (L'utilisation d'une dose stable de stéroïdes oraux après la GVHD et/ou de stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée en cours est autorisée avec l'approbation du moniteur médical.)
2. - Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie < 14 jours avant leur premier jour d'administration du médicament à l'étude. (L'hydroxyurée est autorisée jusqu'à 28 jours après le début de l'AG-221 pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les sujets dont le nombre de globules blancs [WBC] > 30 000/μL ainsi qu'avant l'inscription).
3. - Sujets ayant reçu un agent expérimental à petite molécule <14 jours avant le premier jour d'administration du médicament à l'étude. De plus, la première dose d'AG-221 ne doit pas être administrée avant qu'une période ≥ 5 demi-vies de l'agent expérimental ne se soit écoulée.
4. Les sujets prenant les médicaments substrats sensibles du cytochrome P450 (CYP) suivants qui ont une marge thérapeutique étroite sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les 5 demi-vies avant l'administration : paclitaxel (CYP2C8), warfarine, phénytoïne (CYP2C9 ), S-méphénytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), théophylline et tizanidine (CYP1A2).
5. Les sujets prenant la digoxine et la rosuvastatine, substrats sensibles au transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP), doivent être exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
6. Sujets pour lesquels un traitement anticancéreux potentiellement curatif est disponible.
7. Les sujets qui sont enceintes ou allaitantes.
8. - Sujets présentant une infection sévère active nécessitant un traitement anti-infectieux ou présentant une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C lors des visites de dépistage ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, les sujets atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits).
9. Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'AG-221.
10. Sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours environ suivant le cycle 1, jour 1 (C1D1).
11. Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois de dépistage.
12. Les sujets présentant une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA]> 180 mmHg ou TA diastolique> 100 mmHg) lors du dépistage sont exclus. Les sujets nécessitant 2 médicaments ou plus pour contrôler l'hypertension sont éligibles avec l'approbation du moniteur médical.
13. Sujets avec une angine de poitrine connue instable ou non contrôlée.
14. Sujets ayant des antécédents connus d'arythmies ventriculaires sévères et/ou incontrôlées.
15. - Sujets présentant un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) lors du dépistage.
16. Sujets prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
17. Sujets ayant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une hépatite B ou C active.
18. Sujets atteints de toute autre condition médicale ou psychologique, considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l'étude.
19. Sujets présentant une dysphagie connue, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
20. Sujets présentant des symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie connue du SNC.
21. - Sujets présentant des complications graves de la leucémie mettant immédiatement la vie en danger, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
22. Dans la phase 2 de l'essai uniquement, les sujets qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase (IDH).