Studio di fase 1/2 su enasidenib (AG-221) in adulti con neoplasie ematologiche avanzate con mutazione isocitrato deidrogenasi isoforma 2 (IDH2)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.
2. I soggetti devono avere una neoplasia ematologica avanzata tra cui:

Fase 1/ Aumento della dose:

1. Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS);

   • Malattia refrattaria o recidivante (definita come la ricomparsa di > 5% di blasti nel midollo osseo).
   • AML non trattata, maggiore o uguale a 60 anni di età e non candidati alla terapia standard a causa dell'età, del performance status e/o di fattori di rischio avversi, secondo il medico curante e con l'approvazione del Medical Monitor;

2. Diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) secondo la classificazione dell'OMS con anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB-1 o RAEB-2), o considerata ad alto rischio dal Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), cioè ricorrente o refrattaria , o il soggetto è intollerante alla terapia stabilita nota per fornire benefici clinici per la loro condizione (ovvero, i soggetti non devono essere candidati a regimi noti per fornire benefici clinici), secondo il medico curante e con l'approvazione del Medical Monitor.

   Espansione Fase 1/Parte 1:

   Braccio 1: LMA recidivante o refrattaria ed età maggiore o uguale a 60 anni o qualsiasi soggetto con LMA indipendentemente dall'età che ha avuto una recidiva a seguito di un trapianto di midollo osseo (BMT).

   Braccio 2: LMA recidivante o refrattaria ed età <60 anni, esclusi i soggetti con LMA che hanno avuto una recidiva a seguito di un TMO.

   Braccio 3: AML non trattata ed età maggiore o uguale a 60 anni che declinano la chemioterapia standard di cura.

   Braccio 4: neoplasie ematologiche avanzate con mutazione della proteina isocitrato deidrogenasi, 2 (IDH2) non ammissibili per i bracci da 1 a 3.

   Fase 2:

   Diagnosi di AML secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e malattia recidivante o refrattaria come definita da:

   • Soggetti che ricadono dopo trapianto allogenico;
   • Soggetti in seconda o successiva ricaduta;
   • Soggetti refrattari all'induzione iniziale o al trattamento di reinduzione
   • Soggetti che hanno avuto una ricaduta entro 1 anno dal trattamento iniziale, esclusi i pazienti con stato di rischio favorevole secondo le Linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Citogenetica a rischio favorevole: inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

3. I soggetti devono avere una malattia mutata del gene IDH2 documentata:

   • Per i soggetti nella fase di aumento della dose e nell'espansione della Parte 1, la mutazione IDH2 può essere basata sulla valutazione locale. (I test centralizzati verranno eseguiti in modo retrospettivo.)
   • Per i soggetti nella fase 2 dello studio, durante lo screening è richiesto il test centrale della mutazione IDH2 dell'aspirato di midollo osseo e del sangue periferico per confermare l'idoneità

4. I soggetti devono essere suscettibili di prelievo seriale di midollo osseo, prelievo di sangue periferico e campionamento delle urine durante lo studio.

   • La diagnosi e la valutazione di AML o MDS saranno effettuate mediante aspirazione del midollo osseo e/o biopsia. Se un aspirato non è ottenibile (cioè un "rubinetto secco"), la diagnosi può essere fatta dalla biopsia del nucleo.

   • Lo screening dell'aspirato di midollo osseo e dei campioni di sangue periferico è richiesto a tutti i soggetti. Una biopsia del midollo osseo deve essere prelevata se non è possibile ottenere un aspirato adeguato a meno che:

     • Un aspirato e una biopsia del midollo osseo sono stati eseguiti come parte dello standard di cura entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; E
     • I vetrini dell'aspirato di midollo osseo, della biopsia e dello striscio di sangue periferico colorato sono disponibili per i revisori patologici sia locali che centrali; E
     • Un campione di aspirato di midollo osseo acquisito entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio è stato inviato per l'analisi citogenetica.
5. I soggetti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un soggetto che altrimenti non è in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dai siti Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
6. I soggetti devono avere un Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.
7. Conta piastrinica ≥ 20.000/μL (sono consentite le trasfusioni per raggiungere questo livello). I soggetti con una conta piastrinica al basale <20.000/μL a causa di un tumore maligno sottostante sono idonei per l'approvazione di Medical Monitor.

8. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert, a una mutazione genetica in UGT1A1 o al coinvolgimento di organi leucemici, a seguito dell'approvazione da parte del Medical Monitor;
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a meno che non siano considerate dovute al coinvolgimento degli organi leucemici.

9. I soggetti devono avere una funzionalità renale adeguata come evidenziato da:

   • Creatinina sierica ≤ 2,0 × ULN OR

   • Clearance della creatinina superiore a 40 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockroft-Gault: (140 - Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/72 x creatinina sierica

10. I soggetti devono essere guariti da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia destinata al trattamento del cancro. (Soggetti con tossicità residua di Grado 1, ad esempio neuropatia periferica di Grado 1 o alopecia residua, sono ammessi previa approvazione del Medical Monitor)
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Il primo test di gravidanza verrà eseguito allo screening (entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio) e il giorno della prima somministrazione del farmaco in studio e confermato negativo prima della somministrazione e il Giorno 1 prima della somministrazione di tutti i cicli successivi.
12. Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. I soggetti con potenziale riproduttivo sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne in età fertile così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 120 giorni ( femmine e maschi) dopo l'ultima dose di AG-221. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodo a doppia barriera (ad es. Preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile.
13. In grado di aderire al programma delle visite di studio (ovvero, le visite cliniche presso i siti di studio sono obbligatorie, salvo diversa indicazione per particolari visite di studio) e altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose di AG-221, o soggetti in terapia immunosoppressiva post HSCT al momento dello screening, o con malattia del trapianto contro l'ospite clinicamente significativa (GVHD). (L'uso di una dose stabile di steroidi orali post GVHD e/o steroidi topici per la GVHD cutanea in corso è consentito con l'approvazione di Medical Monitor.)
2. Soggetti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia < 14 giorni prima del loro primo giorno di somministrazione del farmaco in studio. (L'idrossiurea è consentita fino a 28 giorni dopo l'inizio dell'AG-221 per il controllo dei blasti leucemici periferici in soggetti con conta dei globuli bianchi [WBC] > 30.000/μL e prima dell'arruolamento).
3. Soggetti che hanno ricevuto un agente sperimentale a piccola molecola < 14 giorni prima del loro primo giorno di somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, la prima dose di AG-221 non deve avvenire prima che sia trascorso un periodo ≥ 5 emivite dell'agente sperimentale.
4. I soggetti che assumono i seguenti farmaci sensibili al substrato del citocromo P450 (CYP) che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥5 emivite prima della somministrazione: paclitaxel (CYP2C8) warfarin, fenitoina (CYP2C9 ), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2).
5. I soggetti che assumono substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina P (P-gp) e della proteina resistente al cancro al seno (BCRP) digossina e rosuvastatina devono essere esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
6. Soggetti per i quali è disponibile una terapia antitumorale potenzialmente curativa.
7. Soggetti in gravidanza o in allattamento.
8. Soggetti con un'infezione grave attiva che ha richiesto una terapia antinfettiva o con una febbre inspiegabile > 38,5°C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello Sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre da tumore).
9. Soggetti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di AG-221.
10. Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) entro circa 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1 (C1D1).
11. - Soggetti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi dallo screening.
12. Sono esclusi i soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] >180 mmHg o PA diastolica > 100 mmHg) allo screening. I soggetti che richiedono 2 o più farmaci per controllare l'ipertensione sono idonei con l'approvazione di Medical Monitor.
13. Soggetti con angina pectoris nota instabile o incontrollata.
14. Soggetti con una storia nota di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate.
15. Soggetti con intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening.
16. Soggetti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
17. Soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C.
18. Soggetti con qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio.
19. Soggetti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
20. Soggetti con sintomi clinici che suggeriscono leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia nota del SNC.
21. Soggetti con gravi complicanze della leucemia immediatamente pericolose per la vita come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.
22. Solo nella fase 2 dello studio, soggetti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore dell'isocitrato deidrogenasi (IDH).